免疫療法利用機體的免疫反應來治療疾病，近年來在腫瘤治療領域取得了顯著突破。然而，由於免疫系統本身在演化過程中擅長的是快速清除入侵機體的病原體，對生長緩慢的腫瘤，想要完全將其根除，這種療法仍然存在侷限。

日前，同時發表在頂尖學術期刊《科學》的兩篇研究論文，提出了改善癌症免疫療法的新方法。兩支研究團隊分別

基於合成生物學的策略，給CAR-T細胞裝上“新裝備”

，從而加強CAR-T細胞針對患病組織引起的免疫反應。

CAR-T細胞是一種殺傷性T細胞，經過基因改造，裝上了可以識別腫瘤表面特定分子的嵌合抗原受體（CAR）。在體外大量擴增後，輸注回患者體內的CAR-T細胞可以對癌細胞展開攻擊。

在第一項研究中，加州大學舊金山分校的Wendell A。 Lim教授領銜的團隊，利用新近開發的合成Notch受體為CAR-T細胞裝上了第二種受體，設計成了增強型CAR-T細胞。第二個受體可以識別腫瘤抗原，並使T細胞釋放細胞因子IL-2。而關鍵在於，

只有當這些CAR-T細胞與腫瘤細胞直接接觸時才會釋放IL-2

，因此可以避免全身性釋放IL-2帶來的不良反應。

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相比標準CAR-T，可區域性釋放IL-2的CAR-T細胞能更有效地清除小鼠體內的胰腺癌腫瘤（圖片來源：參考資料［1］）

胰腺癌是一種非常棘手的實體瘤，由於腫瘤微環境的抑制作用，CAR-T細胞也很難對付這種腫瘤。但利用新型CAR-T細胞，胰腺癌小鼠模型的實驗顯示，

細胞因子可以有針對性地直接遞送到腫瘤

，助力CAR-T細胞消滅大量癌細胞。在另一種實體瘤——黑色素瘤的小鼠模型中，

新型CAR-T細胞同樣顯著提高了腫瘤清除率和小鼠的生存率

。

另一項研究中，波士頓大學的Ahmad Khalil教授領銜的團隊開發了一個工具箱，包含11個可程式設計的合成轉錄因子。

這些轉錄因子可以被一些已經獲批臨床使用的小分子藥物啟用，透過精確調控基因，

啟動特定的細胞程式

。因此，透過定時給藥，就可以實現按需啟用細胞。

作為概念驗證，研究人員在注射進小鼠體內的CAR-T細胞裝備了這些基因控制電路，依次激活了兩種細胞功能：增殖和抗腫瘤反應。利用這個方法，可以實現動態免疫療法，驅動CAR-T細胞進入有效、持續地抗腫瘤活性狀態。

▲增強

CAR-T細胞抗癌能力的兩種方法還可以結合（圖片來源：參考資料［4］）

《科學》同期發表的專家評論文章指出，這兩種基於合成生物學的先進技術還可以進一步結合，

使我們能夠以前所未有的能力精確控制細胞療法的細胞群狀態

，尤其是在這些細胞進入患者體內後發揮免疫反應的過程中。可以設想這樣一種前景：升級的CAR-T細胞透過促進細胞因子的產生，在它們到達腫瘤時啟動增殖，活動時間也受到精確控制，既能攻擊腫瘤，也能有休息時間，以免很快精疲力竭，最終達到將腫瘤完全清除的目標。

參考資料：

［1］ Greg M。 Allen et al。， （2022） Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors。 Science Doi： 10。1126/science。aba1624

［2］ Hui-Shan Li et al。， （2022） Multidimensional control of therapeutic human cell function with synthetic gene circuits。 Science Doi： 10。1126/science。ade0156

［3］ Bioengineered synthetic gene circuits enhance cancer immunotherapies。 Retrieved Dec。 15， 2022 from https：//www。eurekalert。org/news-releases/974099

［4］ Emanuel Salazar-Cavazos & Grégoire Altan-Bonnet （2022） Engineering time-controlled immunotherapy。 Science Doi： 10。1126/science。adf5318