當一些基因突變讓染色體結構分裂開，然後再次重新連線的時候，就可能錯誤地啟用一些基因表達。這些基因如果有助於癌細胞的發生與生長，而免疫系統又沒有及時清除掉癌變細胞，癌症可能就這樣生根了。

從已有的研究來看，不受控制生長的癌細胞有許多都是基因突變導致的，但其中對

結構性變異

（Structural Variants，SV）的研究仍然不夠透徹。SV通常會涉及到染色體結構的分離和重新連線，因此可能會有極大的變化空間。

今日《自然》的重磅研究就對SV進行了細緻化的分析。根據論文，基因組的三維結構組織是遠端增強子調控基因的關鍵，它能夠讓原本位點距離很遠的基因透過結構靠近，從而影響特定基因的表達。

而

SV就可能在染色體分離和重連時讓增強子與某個基因的啟動子結構連線，改變基因表達水平，這一過程也被稱作增強子劫持

。這種機制出現在了許多癌基因的啟用過程中，例如它能作用於特定癌症型別的

IGF2

、

TERT11

基因表達。

而在新論文中，研究者再次加深了我們對SV的認知，他們確認SV的活躍程度與特定基因和調控基因的距離有關，同樣也會受到調控序列活躍水平的影響。

“如果把基因比作一盞燈，那麼這些調控分子就是開關，”研究的通訊作者 Jesse Dixon博士表示，“我們現在可以看到，由於結構變異的存在，有許多開關能夠開啟特定的基因。”

為了更好地研究SV，研究者生成了58個癌細胞系的染色體構象資料，並且重新分析了公共資料庫中涉及到的一些癌細胞和癌症患者樣本。

研究在所有樣本資料中識別出超過4000個SV。

研究者藉助CRISPR基因編輯技術，在細胞基因組的特定區域引入了基因突變，他們發現有一些突變可以對鄰側基因表達有很大的影響，同時導致癌症的發生，但是大多數情況下，這些突變都沒有產生本質上的作用。

這些突變是否產生影響，很大程度決定於它新連線的序列是否能夠改變基因的活性。

而對於某些樣本來說，過度活躍的癌基因往往與SV有著細微的關聯，例如研究者發現一些樣本有著多個

MYC

基因複製，而它們就有可能含有更多的SV，這可能是因為SV導致了染色體易位或者複製失衡。

而含有特定SV的樣本，往往可以在不增加

MYC

基因複製數的情況下，提升MYC的基因表達，這也暗示著SV透過重連

MYC

基因結構域提升了其表達水平。

研究者指出，未來他們想看看基因組中是否存在其他的分子機制對癌基因的啟用有作用。“如果我們能理解為什麼一個人會患上癌症，哪些基因突變導致了癌細胞的出現，那麼就能更好地找到新的治療方式。”Dixon博士表示。

參考資料：

［1］ Flipping the switch： Salk scientists shed new light on genetic changes that turn “on” cancer genes。 Retrieved December 7， 2022 from https：//www。eurekalert。org/news-releases/973458

［2］ Structural variants drive context-dependent oncogene activation in cancer。 Nature （2022）。 DOI： https：//doi。org/10。1038/s41586-022-05504-4