天京變亂之後，太平天國的有利形勢急轉直下，武昌、漢陽等相繼失守，清軍又迅速佔領了江西大部分地區，並重新鞏固了江北大營和江南大營。不久，清軍又乘勝追擊攻克了鎮江等地，形成了圍困天京之勢。

為了挽回危局，洪秀全提拔了與清軍浴血奮戰多年的將領陳玉成、李秀成等為主將。1858年8月，陳玉成、李秀成會集各路將領在安徽樅陽鎮召開軍事會議，共商解天京之圍的計策。之後，陳玉成、李秀成率部合擊清軍江北大營，在浦口殲滅清軍1萬餘人，清軍江北大營潰不成軍。與此同時，陳玉成採取迂迴包抄的戰術，殲滅湘軍精銳李續賓部6000餘人於三河，極大地鼓舞了太平天國受挫計程車氣。

太平天國在軍事上的形勢雖然有所好轉，但是清軍江南大營仍在加緊攻擊和圍困天京。為了從根本上解除天京之圍，洪仁玕與李秀成商定了共同發兵攻打湖州、杭州，以迫使清軍馳救，然後乘隙搗虛回攻江南大營，以解天京之圍。經洪秀全批准後，由李秀成和李世賢率領兩路大軍實施該軍事行動。

1860年3月，李秀成出奇兵，由李世賢率領一路大軍攻打湖州，李秀成則率領6000餘人的輕騎兵，用清軍旗幟、服裝等偽裝成清軍直驅杭州。

經過幾天的浴血奮戰，3月19日一舉攻克杭州，浙江巡撫羅遵殿自殺。這時清軍江南大營果然中計，急忙調動2萬餘人由張玉梁率領來救援杭州。3月24日李秀成見清軍已到杭州，誘敵的目的已經達到，當晚就從杭州撤兵，迅速經浙西入皖南在建平與各路大軍會合，共聚集10萬餘兵馬齊聚在天京城外。

5月2日五路大軍合攻江南大營，城內的守軍密切配合，戰鬥異常激烈。5月5日，陳玉成率先突破天京西南的清軍長濠，擊毀敵營50餘座。當天太平軍就殲滅清軍幾萬人，江南大營的清軍被擊潰，殘部退守鎮江。5月19日，太平軍追敵至丹陽又殲滅清軍數萬人，欽差大臣和春自殺，幫辦大臣張國樑落水而死。至此，江南大營最後被剷除，太平軍取得了重大的勝利。

太平軍在天京被圍的情況下，採取“圍魏救趙”的計謀，以李秀成等將領率部攻打杭州、湖州，逼迫敵人撤圍回救，來回疲於奔命。進而避實擊虛以解天京之圍，使太平天國後期再軍事上一度出現轉機。