在全球和中國範圍內，肝癌分別是導致癌症死亡的第三大原因和第二大原因。肝癌中，肝細胞癌約佔85%~90%。隨著乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）感染治療的進展，病毒性肝炎導致的肝細胞癌負擔正在下降；與此同時，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相關肝細胞癌的患病率正在迅速上升。

全球近三分之一的人口患有NAFLD，NAFLD患者中約20%非酒精性脂肪性肝炎（NASH），這部分人群最終進展為肝硬化和肝細胞癌的風險更高。而且，目前全球NAFLD患病率仍在持續攀升。一項模型研究曾估算，相比2016年資料，至2030年中國的NAFLD人數預計增長15%，NASH患者數量預計增長多達48%。

然而，相比其他肝細胞癌，NAFLD相關肝細胞癌的臨床特點一直以來並不十分清晰。近日，《柳葉刀-腫瘤學》發表一項新加坡國立大學研究團隊牽頭的重要分析，填補了這一空白。

截圖來源：The Lancet Oncology

這項系統綜述和薈萃分析納入近10萬名患者的資料，揭示了高達1/6的肝細胞癌繼發於NAFLD，合併“三高”等代謝疾病的NAFLD尤其值得關注。

資料還警示，NAFLD患者需要改善肝細胞癌監測策略。NAFLD相關的肝細胞癌患者中無肝硬化的比例更高，同時缺乏其他指徵導致他們的癌症監測率更低。

此外，在癌症分期、治療和生存結局上，雖然整體相似，但NAFLD患者“高比例無肝硬化”的臨床表現特點也帶來了診療和復發風險上一些不同。

圖片來源：123RF

這項分析共納入了近40年來61項研究共94636名患者的資料，所涉及研究開展地區覆蓋了中國、日本、韓國、新加坡等亞洲國家，以及歐洲10餘個國家、美國、加拿大和拉丁美洲地區。基於這些資料，詳細分析了肝細胞癌中繼發於NAFLD的比例、NAFLD相關肝細胞癌的臨床特徵、以及這類患者的監測情況、治療方案和生存結局。

越來越明顯的致癌原因

所有患者中，全球肝細胞癌病例中繼發於NAFLD的總體比例為15。1%。而且這一比例確實在逐漸上升。根據2000年前發表的資料，這一比例僅為9。77%，而根據2010年後發表的資料，全球NAFLD相關肝細胞癌比例增至16。97%，相當於每6個肝細胞癌患者就有1人和NAFLD有關。

根據2010年後發表資料，NAFLD相關肝細胞癌比例在東南亞地區最高（21。94%），其次為中國所在的西太平洋區域，也高達17。26%。

患者特徵：代謝風險突出

從患者特徵來看，相比其他肝細胞癌患者，NAFLD相關肝細胞癌患者年齡更大（平均相差5。62歲），也普遍更胖（體重指數平均高2。99 kg/m2）。

並且，這些患者更有可能出現代謝合併症，包括患糖尿病機率達其他肝細胞癌患者的4。31倍、高血壓機率達2。84倍、高脂血症機率達3。43倍、心血管疾病機率達2。23倍。

這些資料反映了，想要減少NAFLD相關肝細胞癌，也需要解決解決潛在的代謝風險因素。

圖片來源：123RF

臨床表現和腫瘤特徵：無肝硬化比例高

值得注意的是，NAFLD相關肝細胞癌患者中，高達38。5%都沒有出現肝硬化。相比之下，其他肝細胞癌患者這一比例僅14。6%，更進一步細分來看，HBV、HCV和酒精相關肝細胞癌中，無肝硬化比例分別為21。7%、6。4%和9。1%。

與此同時，NAFLD相關肝細胞癌患者，只有32。8%在確診癌症前接受了監測，明顯低於其他原因導致的肝細胞癌患者（55。7%）。

論文強調，這一發現具有重要意義。由於沒有肝硬化，根據現行實踐指南，近40%的NAFLD相關肝細胞癌患者在確診前缺乏肝細胞癌的常規監測指徵。而這可能導致了NAFLD相關肝細胞癌患者的癌症監測率低，疾病意識差。而多項研究表明，NAFLD在臨床實踐中被嚴重漏診，這與高死亡率相關。此外，NAFLD患者通常超重，這降低了超聲檢測早期肝細胞癌的敏感性。

總體而言，這組資料提示，對於無肝硬化但處於肝細胞癌高風險、需要檢測的NAFLD患者，我們需要更好的策略來識別他們、並改善篩查手段。

（圖片來源：參考資料［1］）

各類肝細胞癌中，繼發於NALFD的患者無肝硬化比例更高（A），未接受檢測比例更高（B）

從腫瘤特徵來看，NAFLD相關肝細胞癌患者的腫瘤直徑更大（平均相差0。67 cm），出現單結節性病變的機率高36%，但與其他肝細胞癌患者的巴塞羅那（BCLC）臨床分期、TNM分期、ECOG體能狀態不佳（2分或更差）的比例、甲胎蛋白水平都相似。

研究團隊指出，有研究提示，無肝硬化的情況下，肝臟腫瘤體積更大，單結節性病變的比例更高。此外，由於監測資料並不多，要謹慎解釋NAFLD相關肝細胞癌和其他肝細胞癌患者BCLC分期相似的發現。

治療相似，無病生存更長

NAFLD相關肝細胞癌患者與與其他肝細胞癌患者的治療選擇整體沒有顯著差異，包括根治性治療、姑息性治療和最佳支援治療的情況都相似。不過，NAFLD相關肝細胞癌患者接受肝移植的可能性更低，但接受肝切除術的可能性更高，接受消融治療的可能性相似。

研究團隊分析，這也可能與NAFLD相關肝細胞癌患者更少發生肝硬化的臨床表現有關，此外，年齡更大、代謝合併症更多也可能導致了肝移植比例更低。

圖片來源：123RF

從生存結局來看，NAFLD相關肝細胞癌患者的總生存期沒有明顯差異。然而，伴有肝硬化的情況下，NAFLD相關肝細胞癌患者的死亡風險增加74%（HR 1。74， 95%CI 1。21–2。67； p=0。0041）。

研究團隊提醒，由於大多數納入研究是在直接抗病毒（DAA）藥物普遍應用前開展的，隨著越來越多HCV患者接受DAA治療，NAFLD相關肝細胞癌和HCV相關肝細胞癌之間的生存結局比較可能會發生變化。

NAFLD相關肝細胞癌患者的無病生存期更長（HR 0。79， 95%CI 0。63–0。99； p=0。044），儘管與HBV、HCV和酒精相關肝細胞癌分別對比時沒有差異。在接受根治性治療的情況下，NAFLD相關肝細胞癌患者的無病生存期也更長，但主要體現在接受肝切除術而非肝移植術的情況下。

研究團隊分析認為，這同樣與NAFLD相關肝細胞癌患者中無肝硬化更普遍有關，因為肝硬化會增加切除術後的復發風險。