導讀
大部分的諾獎得主會被邀請分享自己的重要科學貢獻，以及目前正在做的有趣的事兒。
和我認識的其他10位諾貝爾獎得主不同，布魯斯想幹一件大事：讓人類的壽命延長50%！ 自從我們知道人類從哪裡來，知道了人類全套的遺傳物質——基因，和許多導致生老病死的基因突變後，我們的心就開始活了。
長生不易，不老更難。我們是否能發現一些基因可以讓我們長生不老？ 布魯斯就是想挑戰這個人類終極目標的人。
餘國良（知名醫藥企業家） | 撰文
01
祖母預言的諾獎人生
布魯斯可以說是書香門第出生，在祖母的呵護下快樂長大。祖母對孫輩們用慷慨表揚，熱情鼓勵又嚴格要求的方式進行教育，這對布魯斯日後的成長有著很大的影響。親愛的奶奶享年103歲。
布魯斯記得，還是很小的時候，有一次與祖母聊起科學，第一次從祖母那裡聽到了諾貝爾獎這個詞。祖母告訴他：“也許有一天，你也可以獲得諾貝爾獎。”祖母的預言在幾十年後確實被驗證了。
二戰時期，為了逃離納粹迫害，布魯斯的奶奶帶著布魯斯的父親恩內斯特·博特勒（Ernest Beutler）移民到了美國。恩內斯特·博特勒（Ernest Beutler）教授後來成了著名的血液病專家和遺傳學家，是美國科學院、美國醫學院、美國科學與藝術學院三院院士，還擔任過美國血液學會主席。
Ernest Beutler， M。D。 （1928–2008）。
恩內斯特·博特勒博士對貧血、代謝病、鐵代謝紊亂和泰-薩克斯病等許多疾病的病因做出了重要發現，並開創骨髓移植等治療技術。他最早發現隨機X染色體失活會導致雌性哺乳動物的組織嵌合這一遺傳學現象。
父親的光芒如此燦爛，作為兒子，要想在學術上超越父親，實在是壓力山大。2011年，布魯斯得知自己獲得諾貝爾獎，心中最想要分享這一喜訊的是他的父親，可惜父親沒有等到這一天，在三年前就已經去世了。
布魯斯1957年出生在芝加哥，兩歲時隨父母搬到南加州洛杉磯近郊。他從小就對生命非常有興趣，養了兔子、老鼠、蜥蜴、熱帶魚、烏龜等一大堆可愛的小動物，仔細觀察它們的生長過程和變化。
小布魯斯從5歲開始上學，在班級名列前茅，一直都是學霸。16歲高中畢業後，布魯斯進入加州大學聖地亞哥分校讀本科，僅用兩年時間就修完了全部大學課程，18歲就獲得了本科畢業證書。青少年時期親眼目睹父親獲得蓋爾德納獎和當選美國科學院院士，讓他立志以父親為榜樣，從事科學研究。
布魯斯非常尊重父親的意見，從高中開始就在父親的實驗室從事研究工作。在父親的指導下，他研究了谷胱甘肽過氧化物酶中無機元素硒對酶的活性的影響，並在17歲那年發表了他人生中的第一篇學術論文。聽從父親的建議，布魯斯決定進入醫學院繼續深造。
父親告訴他，疾病本身會揭示許多新的和重要的生物學原理，醫學院對醫學生的學習培訓過程中要涉及解剖學、生理學、組織學、病理學、藥理學等多學科，對生物現象能有更好的理解。
23歲於醫學院畢業後，布魯斯來到了達拉斯的德州大學西南醫學中心擔任神經科的實習醫生以親身體驗臨床醫學，完成系統的臨床訓練。
02
是科學家也是製藥人
我不知道還有哪一位諾獎得主除了在科學上有重大發現，還能同時發明一個重磅藥物，造福病患。基於自身的醫學訓練，布魯斯把重大科學問題的基礎研究應用到臨床疾病治療上。
在揭示了TNF的促炎作用之後，1986年他開發出了一種融合蛋白分子，可以抑制TNF的活性，並發現其在生物體內仍有很好的活性，並能穩定的阻斷TNF的作用，進而達到治療慢性炎症的目的。
他獲得這個分子的專利，並授權給一家位於西雅圖的生物技術公司Immunex。Immunex 2002年7月被安進公司（Amgen）以160億美元的高價收購。在安進公司的大力推進下，這個融合蛋白分子成為了治療類風溼性關節炎和強直性脊柱炎等自身免疫疾病的重磅炸彈藥物恩利（Enbrel）。
十年來，恩利每年的銷售額都在50至100億美元之間；預計到2025年的累積銷售額將達到1000億美元，是人類歷史上銷售額最大的藥品之一，也給大批自身免疫疾病患者帶來了治癒的福音。
1983-1986年，布魯斯在洛克菲勒大學任教期間，透過跟蹤小鼠腫瘤壞死因子（TNF）在脂肪細胞上的分解代謝活性來分離這個因子。他是第一個理解並證明TNF是宿主對細菌脂多糖（LPS）反應的關鍵，通俗地說是介導炎症。
但他更有興趣的是，如何可以率先解決什麼激活了TNF生產的難題。當感染出現時，能夠告訴宿主的受體是什麼，激活了先天免疫系統，這些因果關係是尚未確定的機理，宿主如何“看到”感染而發動免疫戰爭仍是懸而未決的科研難題。
從20世紀90年代初開始，布魯斯使用定位克隆法——以LPS啟用小鼠巨噬細胞產生的TNF為生物終點——來識別LPS受體。利用兩株小鼠的自發突變可以阻止對LPS的所有反應的現象，使動物有選擇地受到革蘭氏陰性細菌感染，從而分析這些突變的影響。布魯斯得出結論，Toll樣受體4（TLR4）是LPS受體的核心訊號，並提出其他TLR也可以是識別感染的各種保守分子。這項工作引發了免疫學思想的實質性改變，Bruce Beutler、Jules Hoffmann和Ralph Steinman分享了2011年諾貝爾生理學或醫學獎。
2011年諾貝爾生理學或醫學獎得主
從左到右依次為：Bruce Beutler、Jules Hoffmann 和 Ralph Steinman
從那時起，布魯斯一直使用正向遺傳學來破譯TLR啟用的訊號通路、適應性免疫功能的要求以及許多其他生物學領域的問題。他開發了一個運用機器學習演算法來極快地識別因果突變的平臺（Candidate Explorer， CE），以至於小鼠的前向遺傳學現在只受到在螢幕上產生和檢測表型的速度的限制。這個被稱為自動減數分裂對映或AMM（Automated Meiotic Mapping）的平臺最近被轉向發現離散的核苷酸變化。這些變化強烈抑制了小鼠其他致命腫瘤的生長。
我悄悄地問布魯斯，有沒有可以使人長生不老的基因。布魯斯大笑：“我已經找到了能讓老鼠多活50%的基因，而且這些‘老’老鼠看起來很年輕。”
Candidate Explorer （CE） 平臺表現
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榮譽等身
布魯斯目前是德克薩斯大學達拉斯西南醫學中心的董事教授兼宿主防禦遺傳學中心主任。他還擔任雷蒙德和艾倫·威利癌症研究傑出主席。在獲得諾貝爾獎之前，他的工作獲得了許多榮譽包括邵逸夫獎（2011年），the Albany 醫學中心獎（2009年）， the Balzan 獎（2007年），the Charles-Leopold-Mayer 大獎（2006年）， the William B。 Coley 獎（2005年），the Robert-Koch 獎（2004年）等。
寫在最後
我從布魯斯身上看到一個優秀科學家的品質：不斷探索因果關係，不斷挑戰科學極限，不斷把科學轉化成幫助人類健康的東西，哪怕是人類的終極挑戰——長生加不老！ 期待他在今年12月3號新原力論壇上的分享。
Hank Wuh 博士（左一）和Bruce Beutler（中間）博士，餘國良博士（右一）合影
文中圖片來源
Xu， D。， Lyon， S。， Bu， C。 H。， et al。 Thousands of induced germline mutations affecting immune cells identified by automated meiotic mapping coupled with machine learning。 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 118（28）， e2106786118。 https：//doi。org/10。1073/pnas。2106786118
餘國良博士提供。