原發性肝癌是我國第2位腫瘤致死病因，其中肝細胞癌（HCC）最為常見。超過50%患者在術後 5 年內復發。目前鮮有關於HCC圍手術期治療的研究報告。近日，我國研究登上《癌症免疫治療雜誌》（J Immunother Cancer），發現圍手術期應用卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療HCC 患者，可出現較好療效及可控毒性。【腫瘤資訊】特邀該研究的主要研究者、江蘇省人民醫院的王學浩院士、夏永祥教授和浦立勇教授共同探討HCC精準治療研究進展、圍手術期治療及未來探索方向。
歷久彌新：江蘇省人民醫院肝膽中心的前進之路
王學浩院士：我曾於上世紀80年代到美國匹茲堡大學進行訪學，主修肝臟移植及肝臟外科。1986年在南京醫科大學成立肝癌研究中心。30年來，中心的主要工作始終圍繞肝癌的技術研究與臨床工作開展。從小規模的研究機構發展為目前南京醫科大學的肝癌研究中心，暨江蘇省人民醫院肝癌研究中心。目前擁有五個病區及一個國家衛健委重點研究實驗室，床位200餘張。肝癌中心涵蓋肝臟外科手術、系統治療（例如免疫治療、靶向治療）、術後重症患者、肝移植等方面內容。抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。成立多學科MDT團隊，患者入院後在中心內進行內外科、介入科、重症醫學科等多學科討論，進而制定疑難患者的治療策略。國內少有類似我院在國內國際頗具影響力的大規模肝癌臨床中心。世界範圍內，我國原發性肝癌發病率佔世界發病率的一半以上。原發性肝癌在我國呈高發狀態，而在歐美較為少見。因此，我國的臨床工作在國際上屬於一流，非常有影響力。
手術仍為肝細胞癌治療基石，早期手術顯著提高患者生存
王學浩院士：十多年前的肝癌患者就診，由於早期症狀不明顯，無常規體檢，發現時常為中晚期，失去手術治療的機會，僅能進行綜合治療，包括介入治療、化療、中醫中藥治療、區域性治療等。近年來，肝癌的治療取得很大突破。2007年靶向藥物的應用為肝癌患者帶來新的希望，其中一部分患者的療效顯著。免疫治療是肝癌治療史上的里程碑，靶免聯合應用開闢了新時代。手術治療始終是提高肝癌患者長期生存的最重要治療手段。在腫瘤相對侷限、身體狀況允許、各個臟器能耐受的情況下儘早開展手術，提高患者長期生存率。
新輔助治療有效降低肝癌術後複發率
王學浩院士：近二十年來，肝癌治療的里程碑包括靶向藥物及免疫治療的臨床應用。但靶向治療的副反應較大。而免疫治療透過啟用T細胞功能，使一部分患者透過靶免聯合治療獲益，但大多數患者效果並不理想，因此需要繼續篩選獲益人群。手術可提高患者長期生存，但術後相當一部分患者出現復發，因此如何降低手術的複發率是亟待解決的問題。IIB-IIIA期患者術後複發率較高，前瞻性臨床研究顯示，這類患者開展新輔助治療，應用靶免聯合治療3-4療程後，腫瘤較為侷限，術後複發率有所降低。此項研究發表於J Immunother Cancer雜誌，得到國內同行的一致認可，在國際上受到廣泛關注。對於部分肝癌患者可行新輔助治療後再手術，降低複發率、提高患者長期生存，可能是今後肝癌手術的重要發展方向。後續需要擴大入組規模，行進一步研究。
肝癌患者仍需個體化治療改善預後
王學浩院士：無論肝細胞癌、肝膽管細胞癌或混合型癌，始終僅有一部分患者獲益於臨床治療，而另一部分患者可能無效。根據身體狀況、病變範圍、病理特徵，對患者進行充分初步評估；某些患者需要進行基因測序，根據測序結果選擇精準治療手段，即個體化治療，對於改善患者預後具有重要價值。
從術前到術後實現肝癌精準外科治療
浦立勇教授：精準外科是目前業內追求的主流。精準手術治療包括術前、術中及術後幾個方面。首先是術前精準評估，選擇合適的患者在恰當的時機進行手術。其次為選擇精準的手術方案，在完整切除腫瘤的原則上，儘量保留更多有功能的肝臟實質，實現精準外科手術。第三是術後採用基因組學或其他組學對腫瘤預後進行精準預判，對於輔助治療也採取精準的評估。以上即為精準外科的理念，從手術前後三方面實現精準外科治療的模式。
機遇與挑戰並存，精準治療時代的外科手術變遷
浦立勇教授：近十幾年來，肝癌的系統治療發展迅速，靶免聯合在晚期患者中取得顯著療效，外科治療模式也因此發生改變。戰略層面上，主要體現在兩方面。首先是無法手術的患者透過系統治療降期，符合手術條件。第二是既往能夠手術、但術後複發率較高的患者，可透過新輔助治療降低術後複發率。此時更需要進行MDT多學科討論。戰術層面上，我們從小樣本回顧性研究中觀察到，無論是否經過系統治療，手術的出血量和併發症無顯著差異。但經過系統治療患者的肝實質發生改變，腫瘤萎縮、肝臟增生導致解剖學變化，手術難度相應增加。經驗充足的醫院，會收到更多此類患者，對於手術技術的提升具有推動作用。既往降期的方式僅有介入治療，目前除介入之外還可透過靶向治療、免疫治療達到降期效果，這些治療對肝臟的損害不可避免。因此，需要外科醫生積累更多經驗，避免手術併發症的出現，提高患者短期和長期的療效及生存，是外科醫生面臨解決的問題。
遍地開花：靶向藥物及免疫藥物覆蓋肝癌一/二線治療
夏永祥教授：目前HCC的靶免方案囊括一線及二線治療。一線靶向治療中，索拉非尼是最早用於HCC一線治療的藥物，2008年於國內獲批。2018年基於REFLECT研究結果批准侖伐替尼用於一線治療。2021年，多納非尼在國內獲批一線治療適應症。一線免疫治療方面，目前單藥有效率較低，臨床中多采用聯合治療。例如IMbrave150研究中PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗對比索拉非尼一線治療晚期HCC患者，前者顯著延長無進展生存（PFS）及總生存（OS）。SHR1210研究顯示卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼較索拉非尼一線治療可顯著延長晚期HCC患者的PFS及OS。二線靶向治療包括瑞戈非尼及阿帕替尼。瑞戈非尼被批准用於既往接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者，阿帕替尼單藥獲批用於既往接受過至少一線系統性抗腫瘤治療失敗或不可耐受的晚期HCC患者。二線免疫治療包括卡瑞利珠單抗及替雷利珠單抗。卡瑞利珠單抗被批准用於既往接受過索拉非尼或是含奧沙利鉑系統化療的晚期HCC患者，替雷利珠單抗被批准用於至少經過一次全身抗腫瘤治療的HCC患者。
圍手術期應用卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療HCC患者初現曙光
夏永祥教授：本研究為開放性II期單臂研究，共納入18例可切除IIB-IIIA期HCC患者，接受3週期卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼新輔助治療之後進行手術，術後4-8周接受相同方案的輔助治療，直至出現疾病進展或不可難受的毒性，或患者撤回知情同意。主要研究終點為主要病理緩解（MPR），次要研究終點包括病理完全緩解（pCR）、客觀緩解率（ORR）、無復發生存（RFS）及安全性。結果顯示，18例完成新輔助治療的患者中，根據RECIST V。1。1評估的ORR為16。7%（3例），根據mRECIST評估的 ORR為33。3%（6例）。在17例接受手術治療的患者中，17。6%（3例）達到MPR，5。9%（1例）達到pCR。入組患者的 1 年 RFS 率為53。85%。18 例患者中有 3 例（16。7%）報告了3/4 級不良事件，術前常見的不良事件為皮疹、高血壓、藥物性肝損傷及中性粒細胞減少。本項研究顯示圍手術期卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼在可切除HCC患者中顯示出初步療效及可控毒性，期待未來進一步擴大樣本量，進一步深入研究。
樹突狀細胞浸潤及ctDNA或可成為預測圍手術期靶免治療的生物標誌物
夏永祥教授：新輔助治療的目的除降低術後複發率之外，更重要在於探索新輔助免疫治療的獲益人群及其生物標誌物。我們可對新輔助治療前後獲得的各種標本進行基因檢測及免疫組化等一系列檢測，藉此發現免疫治療的優勢人群。抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。在本項研究中透過收集患者治療前後的腫瘤組織、血漿樣本進行腫瘤微環境、ctDNA及蛋白質組學分析，發現有反應的腫瘤樹突狀細胞浸潤更佳；而ctDNA陽性患者的RFS更短。因此，樹突狀細胞浸潤及ctDNA可作為預測圍手術期卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的病理反應及復發的生物標誌物。
應用免疫治療同時需注意其不良反應管理
夏永祥教授：免疫治療的兩大要點包括解決原發/繼發耐藥以及控制不良反應。我們期望免疫治療能夠提高患者長期生存及生活質量，此時不良反應的管理尤為重要。免疫治療開始之前，應充分告知患者其潛在毒性，囑咐患者出現症狀時及時與醫護人員溝通；醫護人員需充分認識並注意觀察免疫治療相關不良反應，按照輕度/中度/重度/危及生命的分級原則進行處理；根據不良反應的等級決定是否應用糖皮質激素；以及治療糖皮質激素引發的相關不良反應等等。
本文轉自腫瘤資訊（由“抗癌管家網站-康愛管家”轉載分享）
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