說起肝癌，也許很多人的第一反應是喝酒或抽菸太多，現在科學家們發現細胞內“時鐘”的紊亂也會導致肝癌。在最近權威學術期刊
PNAS
發表的一項研究中，美國南加州大學Keck醫學院的研究人員
揭示了癌細胞如何劫持細胞的晝夜節律來進行生長和擴散的機制
，並且他們還發現
抑制關鍵的“時鐘蛋白”可以遏制癌細胞的繁殖，阻止小鼠體內腫瘤的生長，為癌症的治療提供了新的潛在治療方法
。
肝細胞癌（HCC）最常見的肝癌型別，它已成為全球癌症相關死亡的第三大原因。雖然化療、手術和肝臟移植可以幫助到部分患者，但對於那些不適於這些治療方法的人，以靶向治療為代表的創新療法成為了他們的新希望。
為了提高靶向治療的療效，科學家們需要更深入地瞭解驅動HCC生長的分子機制，以此為新型療法的開發奠定基礎
。
許多人都曾經聽說過晝夜節律的概念，它與睡眠有著密切關聯，保證了身體的生理過程和行為與外界的晝夜週期協調一致。現在，這個概念也延伸到了單個細胞層面。
細胞在24小時內會分泌不同的蛋白質和肽分子，這種細胞的“行為模式”是由晝夜節律基因決定的，比如
Bmal1
和
Clock
，這些基因通常在癌細胞中失調或突變
。研究人員發現，
Bmal1
和
Clock
編碼的蛋白質在包括肝癌在內的幾種癌症型別中失調，這為細胞晝夜節律紊亂參與肝癌的進展過程提供了初步的證據支援。
圖片來源：
123RF
在本研究中，研究人員不僅想要確定肝癌和細胞晝夜節律之間的聯絡，他們還想看看操縱細胞內的“時鐘蛋白”是否能阻止癌細胞的生長。
他們首先敲除了肝癌細胞中的
Bmal1
和
Clock
基因，這成功殺死了癌細胞並使細胞週期停滯在G2/M期，從而阻止了腫瘤生長
，這些結果表明“時鐘蛋白”對肝癌細胞的增殖是必要的。研究人員隨後更仔細地研究了Bmal1和Clock蛋白活動背後的分子機制，分析了這些蛋白的抑制是如何改變細胞週期的階段並導致細胞死亡。
研究結果表明，
Bmal1和Clock蛋白驅動了WEE1蛋白的轉錄
，
WEE1蛋白是一種參與細胞週期調節的酶，在許多不同的癌症型別中高度表達，包括肝癌
。
敲除
Bmal1
和
Clock
基因降低了WEE1的表達，同時提高了另一種蛋白P21的水平，WEE1蛋白水平的下調導致細胞凋亡的啟用，而P21蛋白的上調則使得細胞週期停滯在G2/M期——WEE1和P21蛋白水平的變化共同抑制了癌細胞的增殖並誘導癌細胞死亡
。之後，研究人員在動物模型上對這些發現進行驗證，他們將
Bmal1
或
Clock
基因被敲除的細胞、或普通的肝癌細胞（對照）注入小鼠體內，當研究人員檢查小鼠腫瘤的大小時，發現
對照組小鼠的腫瘤大小是缺失
Bmal1
基因小鼠的4倍左右，而帶有缺失
Clock
基因細胞的小鼠幾乎沒有顯示出疾病的跡象
。根據這些結果，研究人員推測，癌細胞透過操縱時鐘蛋白使得正常細胞週期失調，從而導致其不受限制地生長，而抑制調控晝夜節律的基因可以延緩腫瘤的生長。這些發現為開發以細胞節律為基礎的癌症治療提供了寶貴的概念證明。
圖片來源：
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展望未來，研究人員將更細緻地研究晝夜節律蛋白和WEE1以及其他與癌症發展有關的基因之間的關係，例如腫瘤抑制蛋白p53的編碼基因，p53的突變長期以來被發現與各種癌症的風險增加相關。本文的資深作者Steve Kay博士指出，
其他研究表明p53蛋白功能、DNA損傷和時鐘蛋白以及WEE1蛋白活性之間存在聯絡
。他認為
深入探索這種涉及多個蛋白的共調節迴路十分有意義，不僅幫助我們瞭解其所涉及的機制，並且有望利用這些生物標誌物的組合來確定最有可能從時鐘蛋白靶向治療中獲益的特定癌症患者
。
參考資料：
［1］ Qu， Meng et al。 “Circadian regulator BMAL1：：CLOCK promotes cell proliferation in hepatocellular carcinoma by controlling apoptosis and cell cycle。” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol。 120，2 （2023）： e2214829120。 doi：10。1073/pnas。2214829120
［2］ Study shows how liver cancer hijacks circadian clock machinery inside cells，Retrieved Jan 19th， 2023， from https：//keck。usc。edu/study-shows-how-liver-cancer-hijacks-circadian-clock-machinery-inside-cells/
［3］ Stopping ‘clock’ genes halts liver cancer growth，Retrieved Jan 19th， 2023， from https：//www。fiercebiotech。com/research/stopping-clock-genes-halts-liver-cancer-growth
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釋出於：上海