記者 | 原禕鳴

編輯 | 謝欣

8月6日，國內知名醫藥上市公司天士力（600535。SH）在美國臨床試驗註冊登記網站上登記了一項T89預防及治療急性高原反應的III期臨床研究。T89為天士力核心品種複方丹參滴丸在美國進行臨床研究申報的程式碼。

這意味著，在努力了20多年“出海”至今無果後，天士力和複方丹參滴丸又在尋找新的打入美國市場的路徑。

複方丹參滴丸“出海”往事

公開資料顯示，複方丹參滴丸是天士力獨家開發研製的一種主要用於預防和治療心血管疾病的複方中藥，也是天士力的主打產品。天士力2020年財報顯示，複方丹參滴丸銷售量在1。08億盒左右，以26元的中標價推算，複方丹參滴丸2020年銷售額為28億。《IQVIA中國醫院藥品統計報告（>=100床位）》顯示，2020年四季度中成藥用於缺血性心臟病市場口服用藥排名中，複方丹參滴丸排名第一，市場份額為14。6%。

而早在1998年，天士力就開始計劃將複方丹參滴丸在美國上市。1998年，複方丹參滴丸以藥品身份正式透過美國美國食品藥品監督管理局（FDA）的第一次臨床研究（IND）申請，並於2006年再次獲得FDA的IND批准，確定了預防和治療慢性穩定性心絞痛的臨床適應症，並已完成試驗程式碼為T89-07-CAESA的Ⅲ期臨床研究。

在當時，複方丹參滴丸也一度被認為是最有希望在美國獲批上市的中成藥，但沒想到的是，這一“出海”就出了二十多年，至今石沉大海，杳無音信。

根據此前公告和公開報道，在拿到了IND批准後，天士力向FDA遞交了複方丹參滴丸治療慢性穩定性心絞痛的新藥申請的相關審批資料。但是，雖然複方丹參滴丸在II期研究達到主要終點，但是在III期研究中未達到與II期研究設定相同的主要終點，2017年8月，天士力釋出公告稱，根據FDA意見，天士力需最後增補一個6周統計顯著的驗證性臨床實驗，作為新藥批准的依據。

2018年12月，天士力再度釋出公告稱，其將按照FDA要求，在美國地區啟動一項多中心、雙盲、隨機對照的臨床試驗，再次驗證T89治療慢性穩定性心絞痛的有效性和安全性，以滿足FDA對T89治療該適應症的新藥申報的要求。

雖然漫長的“出海”之路還沒走到終點，但在這20多年間，關於複方丹參滴丸的質疑聲卻從未間斷。

2016年12月，有著全歐中醫藥學會聯合會副主席，全歐中藥商會副會長，世界中醫藥協會常務理事等頭銜的祝國光發表《天士力公司在美國臨床試驗上的騙局》等博文，稱天士力在向美國FDA申報並開展臨床研究的藥物並非其宣傳的複方丹參滴丸。祝國光認為，天士力此舉是利用資訊不對稱等，透過不斷虛假宣傳做大銷售，並在股市上大肆圈錢。

天士力隨後釋出澄清公告稱，祝國光曾在科學網的個人部落格上多次發表不實言論，惡意攻擊天士力和複方丹參滴丸產品，經出具法律檔案，科學網及時刪除了不實文章。但隨後，祝國光又公開發布《給科學網編輯部的信》一文，其中提到自己願意承擔博文表達內容真實性和準確性上的法律責任，而科學網稱已將其相關博文恢復。

2017年9月，已逝世的中藥藥理學專家、中國工程院院士李連達再次連發三篇分別題為《複方丹參滴丸臨床試驗未能透過審評批准註冊》、《丹參滴丸三期臨床慘遭失敗，損失慘重，教訓慘痛！》以及《複方丹參滴丸重做Ⅲ期臨床的意義與結果預測的分析》的文章，否定複方丹參滴丸藥效，並稱天士力是“在利用謊言愚弄群眾”。

李連達在2009年時就曾發文質疑複方丹參滴丸安全性問題，此事在當時還一度導致原食藥監總局介入，併為此專門召開發佈會。

天士力對此都一一否認。

新瓶裝舊酒

往事已然如煙，李連達院士也早已離我們而去，但複方丹參滴丸“出海”的故事還在繼續。

實際上，這並非天士力第一次在美國開展複方丹參滴丸治療急性高原病的研究了。2017年，天士力也在美國臨床試驗註冊登記網站上登記了複方丹參滴丸治療急性高原病的研究，研究階段為1期和2期。

天士力後續公告顯示，該2期臨床試驗已於2020年完成，但沒有披露研究結果，而根據此次天士力啟動複方丹參滴丸在美國治療急性高原病的3期臨床試驗研究來看，此前的2期臨床試驗結果應該還不錯。

天士力在公告中分析複方丹參滴丸治療急性高原反應的市場前景時表示，隨著登山運動、高原旅遊業及經濟建設的迅速發展，急性高原反應的用藥群體不斷增大。針對急性高原反應的不良症狀，若未採取預防或治療措施，可引起高原肺水腫（HAPE）和高原腦水腫（HACE）。根據公開文獻顯示，在海拔1850米到2750米時，急性高原反應的發生率為25%，在3000米時的發生率為42%。

而截至今年6月30日，關於T89預防及治療急性高原病國際臨床研究專案的累計研發投入為3905。39萬元人民幣。

不過，FDA至今批准的針對急性高原反應的藥物只有乙醯唑胺一個產品，國內外尚未有適應症明確是急性高原反應的天然藥物上市。而在國內，天士力2018年12月曾釋出公告稱，複方丹參滴丸獲得中央軍委後勤保障部衛生局頒發的軍隊特需藥品批件，可用以預防和緩解急性高原反應適應症。

不得不提的是，中藥出海，始終面臨著法律制度、中藥原料批次間不穩定等多種因素的限制。

《證券時報》曾援引業內人士的說法稱，一些國外醫藥法律尚未承認中醫藥的地位，目前中藥湯劑還無法在醫院內使用，國內捐贈的中藥多用於華人社群和醫護人員的預防性用藥。

中國工程院院士、天津中醫藥大學校長張伯禮曾在2019年的中醫藥國際化發展論壇上指出，如何評價質量可控是植物藥創新的首要重點。中藥製藥的原料是中藥材，具有不穩定性，不穩定的藥材生產出批次相對一致的藥物，“這是不容易的一件事”。

歐洲藥典委中藥委員會前主席、德國藥典委員會生藥部門主席Gerhard Franz也曾在同年的中藥與植物藥國際論壇上表示，質量參差不齊是中藥進口到歐洲的主要問題，此外，活性成分藥理學不夠，對於中藥沒有專門的法規，具有法律約束性的質量標準不多，都是對中藥材註冊不利的因素。

而對於複方丹參滴丸治療急性高原反應來說，其3期臨床試驗剛剛開始，預計結束日期要到2024年4月，複方丹參滴丸的出海之路，還有一些年頭要走。

但天士力可能急需找到“出海”之外新的業績增長點。其年報顯示，公司2019年實現營業收入189。98億元，同比增長5。61%；歸屬於上市公司股東的淨利潤10。1億元，同比下降35。19%；2020實現營業收入135。76億元，同比下降28。54%；歸屬於上市公司股東的淨利潤11。26億元，同比增長12。43%。

介面新聞記者8月13日就複方丹參滴丸治療急性高原反應適應症的3期臨床試驗，以及此前的治療慢性穩定性心絞痛的臨床試驗進展向天士力進行詢問，但公司表示除公告資訊外無法迴應任何內容。