1. 最新同類產品資訊
眾所周知，眼科粘彈劑作為眼科眼前節手術中常用的輔助手段，一個已知風險是術後早期眼壓（IOP）短暫升高，還有術後眼內炎症的發生也與眼科粘彈劑的使用有關，包括由於眼科粘彈劑中的高水平內毒素導致的中毒性眼前節綜合徵（TASS），這也是直接導致產品召回的原因。這些副作用可導致後遺症，如角膜水腫/失代償和視力喪失。
2021年3月23日，博士倫公司的ClearVisc粘彈劑獲得了FDA批准（P200025）。該粘彈劑用於眼科眼前節手術，包括白內障摘除術和人工晶體植入術。ClearVisc OVD旨在手術期間保護眼內組織，並在眼前節手術中，作為手術輔助器械。該產品沒有已知的使用禁忌症。目前為止，ClearVisc粘彈劑僅在美國上市。
Clearvisc OVD是從化膿性鏈球菌中提取的一種一次性使用的無菌透明質酸鈉。ClearVisc OVD含有25 mg/mL 透明質酸鈉和40 mg/mL山梨醇，溶解於氯化鈉磷酸鹽、氨丁三胺緩衝溶液中，pH值為6。8至7。6。ClearVisc OVD具有流變分散特性。
ClearVisc OVD預裝在1毫升玻璃注射器中，帶有薄壁鈍性套管。套管透過標準魯爾接頭連線到注射器，術中可透過注射器將溶液注入眼睛。此外，ClearVisc OVD包括一個聚丙烯固定夾，有助於保持注射器和套管之間的連線（防止套管分離）。
注射器和套管的圖示
ClearVisc的FDA註冊申報資料是基於90天的臨床試驗資料。該臨床試驗是一項前瞻性、多中心、陽性對照、平行設計、隨機分組、不完全設盲、非劣效檢驗臨床試驗。該臨床試驗於2018年4月25日在16個研究中心進行，計劃入組372名準備接受白內障摘除術+人工晶體植入術的手術的患者。按中心、年齡和白內障嚴重程度分層後再按1：1的比例隨機分配至試驗組（ClearVisc OVD）或對照組（VISCOAT® OVD），且每個受試者只有一隻眼睛被納入研究。所有患者在術後6小時±2小時、24小時±4小時、7天±2天、30天±7天和90天±14天均進行隨訪評估。其主要安全性評價指標是任何一次隨訪中出現眼內壓（IOP）≥30mmHg的受試者比例，如果兩組間差值的95%置信區間上限小於11。7%，則拒絕劣效檢驗的零假設，而支援非劣檢驗的備擇假設；主要有效性評價指標為受試者的術眼角膜內皮細胞密度（ECD）的平均百分比變化差值（術後90天±14天與基線相比較），當兩組間差值的95%置信區間上限小於5%時，則拒絕劣效檢驗的零假設，而支援非劣檢驗的備擇假設。
截止到2019年4月30日，共有369名受試者完成了該臨床試驗，其中試驗組182名，對照組187名。對主要安全性指標進行分析時，試驗組有8名受試者，對照組有4名受試者出現缺失資料，該缺失資料透過馬爾可夫鏈蒙特卡羅（MCMC）法進行缺資料填補。經資料統計分析：術後任意隨訪中眼壓IOP≥30mmHg的受試者比例在試驗組中為17。4%，而對照組為20。3%，兩組間發生率差值的95%置信區間上限為3。8%，小於非劣界值11。7%（p=0。002）。因此，試驗組在任何一次隨訪中出現眼內壓（IOP）≥30mmHg受試者比例的非劣於對照組。整個臨床試驗過程中，試驗組中有1名受試者和對照組中有5名受試者術中出現後囊撕裂，試驗組還有1名受試者出現了頭痛。術後最最常見的不良事件是眼壓升高（試驗組和對照組分別為16。8%和20。2%）。無眼部術後不良事件報告為嚴重不良事件的情況。
經過ITT的分析，從基線檢查到第5次隨訪時，試驗組的ECD平均變化百分比為8。4%，對照組為6。8%。兩組間ECD百分比變化差值的95%置信上限為3。6%，低於預先規定的非劣效界值5%（p=0。0032）。因此，試驗組術眼ECD平均百分比變化非劣效於對照組。
此外，在臨床試驗過程中，受試者會因為高眼壓進行干預，為討論眼壓干預治療是否會影響主要安全性指標的評價。研究者進行了兩個亞組分析，將受試者按是否接受抗眼壓藥物治療分為治療組和非治療組。其兩個亞組分析結果表明，無論受試者是否接受抗眼壓藥物治療，試驗組的主要評價指標依據非劣效於對照組（接受降低眼壓干預的受試者p=0。0095，未接受降低眼壓干預的受試者p<0。0001）
基於上述臨床試驗的資料分析。雖然與對照組相比，ClearVisc OVD在白內障手術中保護角膜內皮細胞的受益有輕微下降趨勢，同時也會存在眼壓升高和眼內炎症的風險，而這兩者都可能導致角膜水腫和視力喪失。但由於研究者在受試者分配時處於非盲狀態，可能會在手術治療過程中和不良事件判斷中引入潛在的偏倚。
綜合上述申報資料，試驗資料支援申報產品作為眼前節眼科手術輔助器械，包括摘除白內障和人工晶狀體植入，產品的受益大於可能的風險。FDA批准了該產品的上市。
2. 註冊分析
基於上述產品的資訊，對於此類產品的臨床試驗設計，我們的考慮要點如下：
1、產品屬於III類醫療器械，分類編號為“16-07-04 眼用粘彈劑”。該產品為輔助眼科手術，臨時性的植入類醫療器械，手術結束後需要取出。
2、產品已經沒有相關指導原則，但該產品有一個行業標準YY0861-2011眼科光學 眼用粘彈劑。該標準的附錄B已經對這類產品臨床試驗的評價指標、觀察週期、樣本量、對照組選擇有明確要求。建議申辦方直接參考即可。
3、產品不屬於豁免目錄，需要進行臨床試驗或同品種臨床評價。若進行同品種臨床評價，則需要提交已上市同類產品相關資料，申辦方是否可以合法提供對照產品資料是同品種臨床評價進行的關鍵，如果沒有則無法完成。該產品透過同品種臨床評價獲得註冊的成功率極低，不建議嘗試。
4、根據YY0861-2011這類產品已經進行臨床前動物試驗，相關要求見標準。該產品的整個臨床試驗週期會比較長。
5、申報產品為輔助眼科手術的器械，它的應用範圍是很廣，其入組難度較小，但需要注意在臨床試驗過程中對樣本量分配進行控制，勉強某些手術型別過多，而其他手術型別過少。
3. 臨床試驗分析
臨床試驗相關要求見YY0861-2011眼科光學 眼用粘彈劑的附錄B。
4. 臨床試驗總體設計
試驗名稱
眼科用粘彈性用於輔助眼科手術治療時的有效性及安全性臨床試驗
器械名稱
試驗器械：
眼科用粘彈性
對照器械：
眼科用粘彈性（產品上市至少已經5年）
管理類別
III類
適用範圍
人工晶體植入及取出術、白內障囊內外摘除手術、白內障超聲乳化吸出術、青光眼手術及眼外科等手術。
入選人群
年齡18~85週歲，需要使用粘彈劑進行相關手術操作的患者。
試驗設計
前瞻性、多中心、分層區組隨機、不完整設盲、平行陽性對照、非劣效性檢驗
樣本量
250例
樣本量設定見YY0861-2011
臨床試驗
機構數量
3家
隨訪週期
90天±14天
主要有效性
評價指標
Ø 眼壓高於4kPa（30mmHg）的發生率
【術後6h±2h由於不參加受試者手術操作的第三方評價者進行盲態測量】
次要有效性
評價指標
Ø 眼壓變化
Ø 角膜內皮細胞密度變化
Ø 眼內炎症發生率
安全性
評價指標
Ø 粘彈劑殘留率
Ø 不良事件發生率
Ø 器械缺陷率
入選標準
（1） 年齡18~85週歲，性別不限；
（2） 需要使用粘彈劑進行相關手術操作的受試者；
（3） 受試者或其監護人能理解研究目的，顯示對研究方案足夠的依從性，並簽署知情同意書。
排除標準
（1） 眼壓無法得到有效控制的受試者；
（2） 存在手術禁忌症；
（3） 對試驗物質可能過敏的受試者；
（4） 1個月內參與其他藥物試驗或醫療器械臨床試驗的受試者；
（5） 哺乳期的婦女或孕婦；
（6） 研究者認為不適宜參加本臨床試驗的受試者。
合併用藥/伴隨治療
如果研究期間因各種原因，受試者使用了眼科相關藥物和不良事件用藥時，研究者則需要將此種情況詳細錄入在CRF中。
臨床試驗期間，研究者應重點記錄能對受試者眼睛產生潛在影響藥物的使用情況，如膽鹼受體激動藥、抗膽鹼酯酶藥、其他眼藥水等。
檢查專案
人口學：
年齡、性別、民族、身高、體重；
生命體徵：
血壓、脈搏、呼吸、體溫；
疾病史：
現病史、既往史（眼科相關）；
眼科相關檢查：
眼壓、內皮細胞計數、裂隙燈；
血妊娠檢查：
血HCG（18~50週歲女性進行此項檢查）；
手術情況：
手術名稱、研究產品型號及規格、產品使用量、術中用藥、手術起始時間與結束時間；
安全性觀察專案：
粘彈劑殘留率、不良事件、器械缺陷、合併用藥；
其他：
方案偏離
訪視安排
本次臨床試驗共設定7次固定訪視。
第1次訪視為術前訪視（-7~0天），目的是對受試者進行必要的檢查，以確保受試者符合入組條件，保證受試者的生命安全；
第2次訪視為術中訪視（手術當天），目的是觀察受試者術中情況，記錄手術名稱、研究產品型號及規格、產品使用量、術中用藥、手術起始時間與結束時間、粘彈劑殘留、不良事件、器械缺陷及合併用藥等情況；
第3次訪視為術後6h±2h，目的是對受試者進行相關的眼壓檢查，觀察眼壓、不良事件、合併用藥及方案偏離情況；
第4次訪視為術後24h±4h，目的是對受試者進行相關相關的眼壓檢查，觀察眼壓、不良事件、合併用藥及方案偏離情況；
第5次訪視為術後7天±2天，目的是對受試者進行相關相關的眼壓、內皮細胞計數、眼內情況檢查，觀察眼壓、內皮細胞計數、眼內情況、不良事件、合併用藥及方案偏離情況；
第6次訪視為術後30天±7天，目的是對受試者進行相關相關的眼壓、內皮細胞計數、眼內情況檢查，觀察眼壓、內皮細胞計數、眼內情況、不良事件、合併用藥及方案偏離情況；
第7次訪視為術後90天±14天，目的是對受試者進行相關相關的眼壓、內皮細胞計數、眼內情況檢查，觀察眼壓、內皮細胞計數、眼內情況、不良事件、合併用藥及方案偏離情況；
以上是個人見解，歡迎討論。
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