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【前言】

EGFR 20插入突變患者約佔EGFR突變的4%-12%，對於EGFR-TKIs 治療效果不佳。2020年3月，美國FDA已授予美國強生公司新藥Amivantamab（JNJ-61186372）突破性療法認定，用於治療接受鉑類化療期間或之後疾病進展的攜帶EGFR外顯子20插入突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。在2020年ASCO會議上研究者進一步公佈了JNJ-6372治療EGFR 外顯子20插入NSCLC患者的I期研究CHRYSALIS的初步結果，下面我們進一步瞭解一下JNJ-6372這個藥物。

【藥理作用】

JNJ-6372是一種EGFR-cMet雙特異性抗體，透過與腫瘤細胞表面EGFR、c-Met受體結合阻斷EGFR、c-Met訊號通路啟用，並具有降解腫瘤細胞表面EGFR、c-Met受體的作用及較強的抗體依賴性細胞毒作用。

圖1 JNJ-6372結構示意圖

【臨床研究】

圖2 CHRYSALIS研究設計

CHRYSALIS研究是一項開放標籤、多中心的I期臨床研究，評估了JNJ-6372治療晚期NSCLCL患者的安全性、藥代動力學和療效，

在2019年ASCO會議上，研究者公佈了JNJ-6372的I期試驗CHRYSALIS的初步結果。研究納入了108例經治EGFR突變晚期NSCLC患者，32例患者達到PR，獲益突變型別包括19del，L858R，G719A，T790M，20外顯子插入的以及合併C797S或MET擴增的耐藥突變患者。EGFR三代TKI耐藥患者佇列中，納入58例患者，ORR 28%，在16例達到PR患者裡包括了8例C797S突變，3例MET擴增，5例其它耐藥機制（非EGFR耐藥突變或MET擴增）；EGFR EXON 20插入突變佇列中，納入27例患者，DCR 100%，8例PR患者達到PR，ORR 30%。

圖3 2019年ASCO JNJ-6372整體人群獲益情況

圖4 2019年ASCO JNJ-6372在3代TKI耐藥後人群獲益情況

圖5 2019年ASCO JNJ-6372在20插入人群獲益情況

2020年ASCO會議上，研究者進一步公佈了JNJ-6372的I期試驗CHRYSALIS研究第二階段 20 ins組（Cohort D）的初步結果。39例EGFR 20突變患者中ORR為36%，臨床獲益（達到PR及以上，或SD維持超過12月）的患者佔67%，mPFS 8。3個月；對於既往接受含鉑化療的29例患者，41%患者病情緩解，臨床獲益率為72%，mPFS 8。6個月。

圖6 2020年ASCO JNJ-6372在20插入（Cohort D）人群獲益情況-1

圖7 2020年ASCO JNJ-6372在20插入（Cohort D）人群獲益情況-2

【用法用量】

根據CHRYSALIS 研究第一階段劑量爬坡結果，目前第二階段確定的單次用量為1050mg （<80kg）及1400mg（≥ 80kg）靜脈輸注，第一個週期1050mg或1040mg每週一次，第二個週期開始1050mg或1040mg每二週一次。

【安全性】

在第二階段確定的用法用量的基礎上，根據2020年ASCO報告，50例20ins患者接受JNJ-6372治療，最常見不良事件是皮疹（72％），輸液相關反應（60％）和甲溝炎（34％），輸液相關反應一般出現在第一次輸注，不影響後續治療。其他與EGFR相關的不良事件包括口腔黏膜炎（16％），瘙癢（14％）和腹瀉（6％）。36％的患者報告了3級及以上AE。其中沒有3級以上皮疹，僅發生1例3級腹瀉。3例（6%）的患者出現治療相關≥3級AE，包括高澱粉酶血癥、低鉀血癥、脂肪酶升高和肩/胸疼痛。3例（6%）的患者報告了與治療相關的嚴重不良事件，如蜂窩織炎、間質性肺病、肩/胸疼痛。藥物整體安全性可。

【問題】

（1）2019年ASCO報道的JNJ-6372治療3代TKI耐藥的佇列，對於T790M伴797S突變患者的突變型別為順式還是反式突變，尚未查閱到進一步說明，這方面有待Cohort C結果進一步的公佈。

（2）CHRYSALIS研究排除了未經治療的活動性腦轉移患者，作為一個靶向EGFR的大分子抗體，其對血腦屏障的穿透性待進一步研究。前期基礎試驗提示JNJ-6372聯合奧西替尼具有協同作用［1］，目前一項Lazertinib聯合JNJ-6372的臨床研究正在開展中（NCT04077463），該研究允許納入無症狀未治療的每個直徑小於1cm腦轉移患者。對於腦轉移患者的單抗聯合TKI的方式是否能取得一定療效仍待後續研究結果公佈。

【相關摘要】

2020 ASCO Abstract：9512 Amivantamab （JNJ-61186372）， an anti-EGFR-MET bispecific antibody， in patients with EGFR exon 20 insertion （exon20ins）-mutated non-small cell lung cancer （NSCLC）

2019 ASCO Abstract：9009 JNJ-61186372 （JNJ-372）， an EGFR-cMet bispecific antibody， in EGFR-driven advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）。

【參考文獻】

［1］MLAS。 L。 Moores。等。 “A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors。” Cancer Research （2016）。

謝謝關注，今天分享的是我2018拍攝的阿拉善日出，祝大家新的一週工作愉快。