2021年美國網球公開賽繼續進行，與前幾個比賽日冷門不斷相比，第四個比賽日進行的波瀾不驚，大多數高排位種子選手紛紛戰勝各自對手強勢晉級男女單打第三輪。在男單比賽中，東京奧運會冠軍小茲維列夫在與拉莫斯的比賽狀態爆棚，他直落三盤橫掃對手，三盤比賽只讓對手拿到了四局，其中第二盤比賽還送出鴨蛋，可以說是取得了壓倒性的完勝。小茲維列夫狀態爆棚，與他同區的世界第一德約科維奇壓力不小，不過狀態越來越穩定的德約科維奇也不甘示弱，他只用了不到兩個小時就直落三盤橫掃名將格里科斯普，強勢晉級男單32強，另外孟菲爾斯、錦織圭、辛納等名將都戰勝各自對手晉級美網男單第三輪比賽。

賽會4號種子、東京奧運會男單冠軍小茲維列夫延續此前火熱狀態，連續拿到東京奧運會和辛辛那提大師賽冠軍之後，小茲維列夫空降美網，首輪比賽輕鬆晉級後，小茲維列夫第二輪比賽對手是名將拉莫斯，第一盤比賽小茲維列夫就火力全開，他在力保城門不失的情況下，第一局、第五局、第七局三次破掉對手發球局，最終小茲維列夫6：1先下一城先聲奪人。第二盤比賽小茲維列夫狀態更出色，而拉莫斯則是狀態低迷，小茲維列夫一口氣連下六局以6：0橫掃拉莫斯再贏一盤，大比分2：0領先，第三盤比賽，小茲維列夫連保帶破取得2：0領先，隨後的比賽拉莫斯雖然沒有再丟發球局，但也沒有破掉對手發球局，小茲維列夫以6：3再贏一盤，總比分3：0橫掃拉莫斯，晉級美網32強，這也是小茲維列夫連續第13場勝利，狀態爆棚的他有足夠的資本“叫板”世界第一德約科維奇。

小茲維列夫狀態火熱給德約科維奇不少壓力，如果都能順利晉級四強，兩人將在半決賽中展開巔峰對決，德約科維奇本輪比賽對手格里科斯普，本場比賽德約科維奇同樣展示出不俗的競技狀態，第一盤比賽雙方戰至1：1平後德約科維奇連贏三局以4：1領先，格里科斯普在第八局非保不可的發球局中再度失守，德約科維奇以6：2先下一城先聲奪人。第二盤比賽德約科維奇開局連保帶破取得3：0領先，隨後雙方都力保城門不失，格里科斯普在第七局比賽中頑強地破掉了頭號種子的發球局後看到了扳平比分的希望，然而第八局比賽他又不可思議丟掉自己發球局，德約科維奇保住自己發球局後以6：3再贏一盤。第三盤比賽，雙方前四局都保住各自發球局後戰成2：2平，隨後德約科維奇又在第五局、第七局破掉格里科斯普發球局，順利拿下自己發球局後德約科維奇以6：2勝出，總比分3：0橫掃格里科斯普，豪取大滿貫23連勝，強勢“迴應”小茲維列夫的“叫板”。

在其他比賽中，日本名將錦織圭苦戰五局險些被淘汰出局，他連勝兩盤後連丟兩盤，好在決勝盤比賽發揮出色，最終錦織圭3：2戰勝麥克唐納；6號種子貝雷蒂尼以7：6、4：6、6：4、6：3戰勝穆泰，強勢晉級。名將索克苦戰五盤後以3：2戰勝布勃列克；13號種子辛納雖然丟掉一盤，但他還是以總比分3：1戰勝6佐恰裡；巴斯拉什維利直落三盤以3：0橫掃克雷西。21號種子、俄羅斯名將卡拉採夫苦戰五盤後3：2艱難戰勝湯普森；哈里斯直落三盤輕鬆擊敗埃斯科貝多；奧特以6：4 、6：4、 6：2戰勝庫德拉；伊瓦什卡連下三盤以3：橫掃波斯皮希爾；名將塞皮在先輸一盤的情況下連贏三盤，總比分3：1爆冷將10號種子胡爾卡奇淘汰出局。