過去一年來,儘管Biotech專注的是腫瘤、自身免疫等市場空間巨大的熱門賽道,卻大部分因產品同質化嚴重、市場競爭激烈,又或股價、又或發展陷入了低谷期。
反過來,市場空間大、但競爭相對緩和的失眠藥市場,卻是“風景這邊獨好”。
近期,京新藥業就因為一款治療失眠障礙的1類新藥地達西尼膠囊(EVT201膠囊)臨近商業化階段,被市場爆炒並創出歷史新高,成為了醫藥行業這條街
“最靚的仔”。
京新藥業最近一年的股價走勢圖 來源:東方財富網
有人不禁會問:為何失眠藥市場會獲得資本的青睞?目前除了京新藥業的地達西尼以外,還有哪些有潛力的鎮靜催眠類創新藥管線?
01 患者人群龐大,鎮靜催眠藥歷經三代更迭
人生有三分之一的時間是在睡眠中度過,但很多人由於受打鼾、多夢等因素影響,睡眠質量並不好。
根據Datamonitor資料庫顯示,2019年全球失眠患者人數約為14億人,其中亞洲患者為6。9億人。另外,據中國睡眠研究會資料顯示,
中國成年人失眠發生率高達38.2%,超3億中國人有睡眠障礙,患者人群相當龐大。
需要注意的是,入睡困難、睡眠不足等症狀會影響人的認知表現,削弱免疫系統,
導致增加患慢性疾病的發病機率。
根據WHO資料,全球27%的人存在睡眠問題,全世界每天有3000人因為打鼾導致死亡。
基於此,科學家們研發了各種型別的鎮靜催眠藥,
主要透過抑制中樞神經系統實現穩定情緒或促進和維持生理睡眠。
自1911年推出巴比妥酸藥物至今,
鎮靜催眠藥共歷經三代更迭:
第一代的鎮靜催眠藥主要為巴比妥類藥物,但由於療效不佳、副作用大,已被淘汰;
第二代的鎮靜催眠藥主要是
苯二氮卓類
,代表性藥物包括氯氮卓(利眠寧)、地西泮(安定)、咪達唑侖、艾司唑侖等,
安全性和療效都比第一代明顯改善,不僅起效快,服藥後覺醒次數少,而且毒副反應小,
但長期使用仍會產生反跳性失眠、遺忘、藥物依賴等不良反應;
第三代的鎮靜催眠藥主要為唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆等,進一步改善了第二代存在的缺陷,降低了反跳性失眠發生的機率,且久服無依賴性,未來有望逐漸取代傳統藥物。
目前,臨床廣泛使用的失眠治療藥物主要為苯二氮?受體激動劑(BzRAs)
,包括苯二氮?類(BZDs)和非苯二氮?類(NBZDs)。
從作用機制看,
兩者都結合γ-氨基丁酸(GABA)A受體
,透過作用於α亞基協同增加GABA介導的氯離子通道開放頻率,促進氯離子內流。這可增強GABA的抑制作用,
透過抑制興奮中樞而產生鎮靜催眠作用。
2022年3月,京新藥業向國家藥監局遞交了安達西尼(EVT201)的上市申請,
目前已進入上市審評階段,預計2023年上市。
這一利好訊息,使得京新藥業的股價被爆炒並創出歷史新高。
安達西尼臨近商業化階段,之所以會引發市場躁動,主要有兩大方面原因:一方面,安達西尼是
靶向GABAA(γ-氨基丁酸A)受
體
的部分激動劑/部分正向別構調節劑(pPAM),選擇性作用於苯二氮?受體α1-亞型,表現出高的親和性和中等強度的激動作用,可誘導快速入睡和維持睡眠。
據瞭解,EVT201膠囊是對目前市場已有傳統失眠治療藥物進行的重點改進,提高了服用者白天的精神狀態。
根據Ⅲ期臨床試驗結果顯示,EVT201膠囊在失眠障礙患者、睡眠和覺醒等療效評價指標中有較好的安全性和耐受性,主要研究終點結果達到方案預設的優效標準,可以顯著延長失眠患者的總睡眠時間。
另一方面,由於失眠藥市場空間大,而且競爭相對緩和,因此EVT201膠囊獲批上市後,將有望改變國內失眠藥市場格局。
02 失眠藥賽道現狀:市場空間大、競爭相對緩和
如前文所述,當前失眠患者人群相當龐大,由此產生的治療需求使得失眠藥市場呈現出良好的成長前景。
根據頭豹研究院報告,中國目前患有睡眠問題的人數佔中國總人數40%以上,而就診率不足30%,
中國鎮靜催眠藥物行業市場規模2023年或將達到270億元。
另外,根據醫藥經濟報統計資料顯示,2021年我國樣本醫院催眠/鎮靜藥銷售額為16。41億元,
全國公立醫院購藥金額為54.81億元。
過去5年資料顯示,
2017-2019年的年銷售額均呈兩位數的增長
,2021年樣本醫院銷售額達最大值,同比增長8。46%。
除此以外,由於種種因素制約,
當前國內失眠藥獲批上市較少,市場存在較大的臨床未滿足需求。
目前失眠障礙治療藥物主要包括地西泮、氯硝西泮等在內的苯二氮卓類,以及唑吡坦(國內1995年上市)、右佐匹克隆(國內2007年上市)為代表的新型非苯二氮卓類。
此後,國內無新藥獲批上市。
根據西南證券研報顯示,2021年催眠類藥物PDB市場份額TOP5分別為佐匹克隆、右佐匹克隆、艾司唑侖、苯巴比妥和唑吡坦,其中佐匹克隆和右佐匹克隆佔比超60%,
市場競爭格局相對緩和。
值得一提的是,雖然鎮靜催眠藥處於稀缺狀態,但研究人員仍在竭力改善安全性、毒副作用和不良反應等問題。
這主要是由於:
一方面,焦慮症、失眠症致病原因相當複雜
,致病原因可能涉及遺傳因素、生理因素及心理因素等多個方面,如果研究人員不能充分理解各類致病原因,就很難根據具體病因研發出針對性藥物;
另一方面,
目前臨床應用的鎮靜催眠藥都是直接作用於中樞神經
,而一旦中樞神經習慣了藥物刺激後,容易產生依賴性,一旦斷藥或減藥,可能發生戒斷綜合徵,
因此很難做到完全避免副作用。
據瞭解,京新藥業的EVT201膠囊是透過與α1-亞型結合導致GABAa受體的變構調節而中度啟用該受體並導致下游訊號轉導,
從而抑制中樞神經系統,發生睡眠作用。
與GABAa受體的完全啟用劑相比,EVT201膠囊對GABAa受體產生了較低的最大啟用效價強度(Maximal activation potency),這種作用機制使EVT201膠囊既能對GABAa受體產生啟用作用,
而對神經系統發生迅速抑制,又能避免對GABAa受體過度啟用而產生深度抑制引發神經副作用。
03 國內外玩家搶灘,佈局者稀
目前,除了苯二氮?類受體激動劑以外,
新一代的安眠藥褪黑素受體激動劑、食慾素受體拮抗劑同樣備受市場關注。
據資料介紹,褪黑素是由哺乳動物和人類的松果體產生的一種胺類激素,具有鎮靜、誘導睡眠的作用,被稱為“生理性催眠劑”。除了生物分泌以外,褪黑素還可以由化學方法合成,
化學合成的褪黑素可用於改善人的睡眠或治療睡眠障礙症。
目前,臨床使用的褪黑素受體激動劑,包括
雷美替胺(ramelteon)
、褪黑素緩釋片(僅適用於55歲以上的失眠人群)、阿戈美拉汀(也是5-HT受體拮抗劑,具有抗抑鬱和催眠雙重作用)。
日本武田製藥研發的雷美替胺,是
首個和迄今唯一無濫用和依賴性的失眠處方治療藥
,主要用於治療難以入睡型失眠症,對慢性失眠和短期失眠也有確切療效,
於2005年9月獲FDA批准上市,目前尚未在國內上市。
另外,科學家們還發現食慾素受體拮抗劑對失眠、肥胖、抑鬱症、藥物成癮等疾病具有治療作用。
目前全球已獲批上市的食慾素受體拮抗劑,包括蘇沃雷生(suvorexant)、Dayvigo(lemborexant)。
默沙東研發的蘇沃雷生,是全球首個以食慾素受體為作用位點的失眠治療藥物,用於治療成人失眠(入睡困難和睡眠維持障礙)患者,於2014年8月分別在美國、日本批准上市,目前尚未在國內上市。
日本衛材公司研發的食慾素受體拮抗劑Dayvigo,用於治療成人失眠症,具體表現為入睡困難和/或維持睡眠障礙,此前已分別於2020年6月、7月在美國、日本上市;並於2021年2月在中國香港獲批。
國內方面,由於創新藥企主要聚焦腫瘤、自身免疫等市場空間巨大的熱門賽道,對失眠類創新藥研發較少,目前已進入臨床階段的失眠創新藥,包括揚子江藥業的YZJ-1139(Ⅲ期臨床)、東陽光藥的orexin receptor拮抗劑HEC-83518(Ⅰ期臨床)。
據瞭解,YZJ-1139是食慾素1型和2型雙重受體(OX1R and OX2R)的高效拮抗劑,透過抑制食慾素受體從而改善睡眠,包括加快睡眠速度和延長睡眠時間。同時,YZJ-1139擁有吸收快速和半衰期適中的優勢,可達到快速起效和次日殘留效應低的效果,
是國內首個完成臨床Ⅱ期的食慾素受體拮抗劑,適應症為以入睡困難/睡眠維持障礙為特徵的失眠症。
結語:
總體來看,目前失眠藥市場不僅空間大而且競爭相對緩和,使得京新藥業能夠憑藉臨近商業化的1類新藥地達西尼(EVT201)獲得資本的青睞。不過,未來隨著楊子江藥業的YZJ-1139順利獲批後,國內失眠藥市場格局又將發生改變。
本文源自瞪羚社