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對於初治EGFRm+伴腦轉移患者，奧希替尼顯著降低患者 52%的CNS進展風險。
肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，45%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者出現中樞神經系統（CNS）轉移，40%-50％ NSCLC 腦轉移病變原發於肺部，
10%-20%的患者在初診時已發生腦轉移，在整個疾病病程中約 50%的患者會發生腦轉移
［1］
，NSCLC 患者發生腦轉移後自然生存期僅為 1-2 個月
［2］
。
驅動基因陽性的 NSCLC 患者腦轉移因其發生率更高（III 期肺腺癌患者腦轉移發生率為40%-50%
［3］
），使得這類患者成了臨床關注的熱點。
NSCLC 腦轉移：患病率高、預後差
驅動基因陽性NSCLC 患者腦轉移發生率更高
CNS 轉移性腫瘤包括腦實質轉移（BM）和軟腦膜（LM）轉移。LM 較 BM 少見，但預後更差。近年來，隨著肺癌發病率上升，診療技術不斷髮展，使患者生存期延長，肺癌 CNS 轉移的發生和診斷率也逐年升高。有哪些晚期/遠處轉移的NSCLC 的檢測方法
［4-5］
有助於臨床醫生的診斷呢？
√
腦實質病灶切除：經手術切除或活檢證實為肺來源的轉移瘤。
√ 頭顱磁共振（MRI）：增強 MRI 對微小病灶、大水腫和 LM 轉移較增強 CT 敏感，也是發現 BM 的首選的影像學檢查方法。
√ 頭顱計算機斷層掃描（CT）：有頭顱 MRI 檢查禁忌症/無條件進行 MRI 檢查的患者應行腦增強 CT。
√ 腦脊液脫落細胞學/細胞塊病理檢查：可行多次、但不超過 3 次為宜。CNS 轉移尤其是 LM 轉移的患者可出現腦脊液壓力增高，蛋白含量增高，透過腰椎穿刺可行腦脊液檢測可確診。
√ 分子病理檢測：對於晚期腺癌或含腺癌成分的其他型別肺癌，應在診斷的同時進行基因檢測，特別是表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）及 ROS1等驅動基因的檢測。
晚期/遠處轉移的NSCLC 腦轉移檢測方法
NSCLC 患者發生腦轉移後其生活質量明顯降低，而傳統的手術、立體定向放療（SRS）和全腦放療（WBRT）的生存期也只有 3-6 個月
［6］
。手術、SRS、WBRT 及化療等治療手段的綜合應用在一定程度上改善了患者的生活質量，延長了生存期。因此綜合治療是原則，不同治療手段的合理組合和順序安排，對延長患者生存期和提高生活質量有著重要意義。
NSCLC 腦轉移的傳統治療方式獲益有限
既然NSCLC腦轉移的傳統治療方式獲益有限，那麼 EGFR-TKI 聯合放療能否增加 CNS轉移的療效呢？其理論基礎是什麼？
完整的血-腦屏障（BBB）結構限制 TKI 進入 CNS，TKIs入腦濃度有限；CNS 轉移和放療能夠破環 BBB 的完整性，增加血腦屏障的通透性，導致 TKIs 入腦濃度增加；增加 EGFR 突變型 NSCLC 細胞對放療的敏感
［7-8］
。EGFR TKI 聯合放療成為了 EGFRm +NSCLC 腦轉移可選擇的治療策略之一。
而人體的 BBB 可阻止有害物質進入腦組織，選擇性地將有害物質泵出腦外，只允許小分子和脂溶性高的物質透過
［9］
，大部分化療藥物由於分子結構過大，一般無法透過，腫瘤細胞可透過外排泵將化療藥物泵出
［10］
。CNS 轉移可能會破壞完整的 BBB
［8］
， CNS 轉移的藥物療效很大程度上取決於它的血腦屏障穿透率
［11］
，
BBB 透過率高的藥物對顱內病灶效果更佳[12]
。
藥物入腦是 BBB 內流與外流機制綜合作用的結果
隨著表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在臨床實踐中的廣泛應用，不同藥物對 BBB 的透過率各不相同。臨床醫生在實踐中該如何處理？
三代 TKI 奧希替尼自上市以來，有多個試（實）驗證實該藥較其他 TKI 更易透過 BBB，亦能穿透健康受試者完整的BBB，控制CNS 轉移療效顯著
［13-15］
。在2019 年歐洲腫瘤學會（ESMO）年會上，肺癌領域的研究進展亮點頗多，讓我們來盤點一下：
ESMO2019 年會上，從 ASTRIS
［16］
研究的資料可以看到，奧希替尼治療 T790M 陽性伴無症狀穩定 CNS 轉移的晚期 NSCLC 患者整體 ORR（客觀緩解率）=55%，mPFS（中位無進展生存期）=9。7 個月。
FLAURA
［17］
的研究，對於基線存在 CNS 轉移的患者，相比第一代 EGFR-TKI，奧希替尼可以降低 52%的顱內疾病進展風險。奧希替尼對於合併無症狀 CNS 轉移的 EGFRm+ NSCLC， 具有非常明確的治療作用。
奧希替尼一線治療可以延長患者出現 CNS 轉移的時間，並降低其進展率。
ASTRIS：奧希替尼 真實世界 CNS 療效
•ASTRIS 是一項開放標籤的基於真實世界的國際性單臂治療研究，旨在探索奧希替尼在有 EGFR- TKI 治療史的 T790M 陽性晚期 NSCLC 成人患者中的療效及安全性
FLAURA：CNS 全分析集 PFS
FLAURA：CNS 可評估療效集 ORR
臨床上對於 LM 患者，又該如何處理？
2019 年歐洲肺癌大會（ELCC）上，AURA
［18］
系列研究（AURA 擴充套件佇列、AURA2、AURA3及AURA17），分析了奧希替尼80mg QD 合併腦膜轉移患者中的活性。共納入22例T790M突變的 LM 晚期 NSCLC 患者，其中亞洲人佔了 82%。
由此可見奧希替尼 80mg 不僅對 CNS 轉移有效，對 LM 也有效(包括在疾病進展後使用)。
AURA LM：奧希替尼 80mg 療效搶眼
HANSHIN2016
[19]
：奧希替尼 80mg 治療 LM
奧希替尼治療難治性 LM 效果可能更佳
[20]
2018 肺癌腦（膜）轉移診斷治療共識
［21］
：對於腦（膜）轉移伴有EGFR突變陽性的NSCLC，推薦 EGFR-TKI 為首選治療。
BRAIN：對於 EGFRm+患者，先行 TKI 再行放療獲益明顯
[22]
vEGFR 突變陰性的腦（膜）多發轉移，放射治療、全身化療、鞘內化療仍然是主要的治療方法。
▎小結：
1。腦轉移是肺癌遠處轉移的最常見部位之一，傳統治療方式獲益有限；
2。NSCLC腦轉移推薦行 EGFR 基因檢測，EGFRm+NSCLC 腦（膜）轉移TKI一線優選奧希替尼；
3。對於初治EGFRm+伴腦轉移患者，奧希替尼顯著降低患者 52%的CNS進展風險；
4。奧希替尼80mg治療腦膜轉移，療效搶眼，中位PFS11。1 個月，中位OS18。8個月；
5。對於EGFRm+NSCLC 腦轉移，先行TKI再行放療獲益明顯；
6。EGFRm- NSCLC腦轉移：放療、全身化療、鞘內化療是主要的治療方案。
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［21］。Yi-long Wu， CTONG 1201， 2016，WCLC Plenary 4570
審批編號CN-68497 過期日期 2021-11-12
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