昨天，我在公眾號上發表了關於多發肺癌的一些資料，總結成文：
決定多發肺癌患者治療效果的，是這兩儀。
力求探尋一下，多源發肺癌在接受手術切除以後的治療效果。
帖子出來以後，引起了不少粉絲的擔憂。
在此，針對幾個常常問到的問題，嘗試進行解答。
研究分享
在前文中，我一共分享了4項回顧性臨床研究，這裡進行一個簡單回顧。
#1 2015 <肺癌>
研究納入67例多發肺癌，基於主病灶CT表現分為磨玻璃為主和實性為主。
資料顯示：
主病灶磨玻璃為主型，5年總生存率 95.8%；
主病灶實性為主型，5年生存率 68.0%。
#2 2020 <胸外科年鑑>
研究納入接受手術切除的多發肺癌272例，基於CT表現是否合併實性結節，劃分為三組，其分別的的遠期生存如下：
無實性結節組，5年總生存率 97.2%，5年複發率 6.3%；
1枚實性結節，5年總生存率 82.1%，5年複發率 29.9%；
2枚實性結節，5年總生存率 41.0%，5年複發率63.7%。
#3 2018 <胸心血管外科雜誌>
研究納入接受手術切除的多發肺癌96例，基於CT表現是否合併實性結節，劃分為三組，其分別的的遠期生存如下：
無實性結節組，5年總生存率 100%，5年複發率0%；
1枚實性結節，5年總生存率 68%，5年複發率19.5%；
2枚實性結節，5年總生存率 51.4%，5年複發率40.1%。
#4 2018 <肺癌>
研究納入接受手術切除的臨床I期多發肺癌患者，總共246例。
基於影像學表現，將每個肺結節分為
磨玻璃為主型（主磨）、實性為主型（主實）、以及純實性（純實）
。
基於此，將入組患者基於肺結節影像表現分為六組：
主磨+主磨（n=73）、主磨+主實（n=54）、主磨+純實（n=53）、主實+主實（n=12）、主實+純實（n=20）、純實+純實（n=34）。
預後分析顯示：
主磨+主磨 5年總生存率：97.3%；
主磨+主實 5年總生存率：98.2%；
主實+主實 5年總生存率：90.9%；
主磨+純實 5年總生存率：84.8%；
主實+純實 5年總生存率：78.7%；
純實+純實 5年總生存率：41.8%。
資料彙總
從以上文章不難看出，多發肺癌的影像學表現，確實深刻地影響著這部分患者的遠期療效。
如果要區分，那就是全是磨玻璃的效果最好，而全是實性結節的效果最差。
但是，以上研究都有一個問題，那就是每個研究資料量都不大。
最大宗的研究報道不過272例。
這就會帶來很明顯的偏倚。
舉個例子，在第四項2018年發表在<肺癌>上的研究，就出現了一個很怪異的生存結局：
原本應該最好的主磨+主磨，5年生存率97。3%；而原本應該要差一些的主磨+主實，5年生存率卻能到98。2%。
這很不合理的生存結局，放到樣本量中就很好理解：
主磨+主磨的人群一共73例，5年隨訪中死亡2例，因此最後的生存率是71/73，即97。3%；
主磨+主實的人群一共54例，5年隨訪中死亡1例，因此最後的生存率是53/54，即98。2%。
所以兩組之間的差異，無非是前者在隨訪期間，多出現了一例死亡。
而這個死亡的死因卻不一定和肺癌相關，它可能是心腦血管意外、可能是車禍、也可能是其他的問題。
Overall survival，總生存率，計算的就是死亡。
即包括因任何原因導致的死亡，只不過這在腫瘤患者（尤其是侵襲癌）中，更多地和腫瘤相關。
所以，這種差異，是完全可以忽略不計的。
我就在想，那既然每個研究樣本量都很小，為什麼不嘗試把所有的資料彙總起來進行分析呢？
這樣，不就可以用更大的樣本量去統計，從而減少偏倚嗎？
於是，我彙總了以上資料，得到了下面這個結果：
無實性結節組，5年總生存率 97.1%；
1枚實性結節，5年總生存率 80.4%；
2枚實性結節，5年總生存率 46.8%。
一些常見的疑問
Q1：這裡說的實性結節和CT檢查發現的實性結節有什麼區別？
這裡必須強調，以上所有的結節，都是經過手術確證的惡性結節，即都是癌結節。
而在CT上發現的實性結節，基本都是良性的。
CT篩查發現的早期肺癌，絕大多數都含有磨玻璃成分，也就是我們現在所說的磨玻璃肺癌。
這個群體治療效果很好：有這種特徵的早期肺癌，5年生存率都高於90%！
CT篩查發現的實性肺癌，儘管治療效果不佳，但發現機率要比磨玻璃肺癌要低得多！
所以，因為CT檢查發現肺上有幾個實性結節的病友，大可不必糾結於此拉！
既然都是良性的，有啥好糾結的？
Q2：是否可以單純透過影像學表現就斷定預後，難道病理亞型（比如危險因素）就不重要嗎？
病理亞型，肯定重要，這個毫無疑問。
但為什麼這幾個研究都沒怎麼提？
最大的問題，是這個系列研究，探討的是兩個結節的排列組合，因此面臨的分組將會非常雜亂。
尤其是研究納入的樣本量還都非常侷限。
在這種情況下，研究者基於研究設計的考慮，是沒辦法同時考慮病理因素的。
唯一能做的，只能抓大放小，先把影像學的具體影響解答清楚再說。
但是，落實到具體問題上，肯定還是分化好的效果好過分化差的。
Q3：兩個病灶的不良作用，會不會相互疊加？
有朋友擔心，既然我同時長了兩個肺癌，那他們的不良因素會不會相互疊加？
從現有的資料來看，應該是不會的。
一方面，從現在的分期系統來說，主張對多原發癌採用基於主病灶的T分期。
T分期，就是Tumor分期，指的就是針對原發瘤進行的分期。
這裡舉個例子，一個病友，手術切下來有3個肺癌，其中最大的那個是T2，其餘兩個是T1。
那麼，針對這個病友的分期判定，就是T2（3）。
這裡面的括號，指的是他有3個惡性結節，但分期依然以T2進行劃分。
另一方面，這幾個研究，都發現了一個重要現象，即在各個病灶中，真正對多發肺癌預後產生巨大影像的，還是主病灶。
比如，2015年<肺癌>那項研究就發現：
主病灶的大小會對多發肺癌預後產生最顯著的影響，其中主病灶＞25mm的死亡風險會比其他人群高3。085倍，而這個還是在校正其他不良因素的影響下實現的。
生存曲線顯示，主病灶不足25mm的患者，5年生存率高達92。4%！
相反，次要病灶的大小卻不會對預後有顯著影響。
當然，從另外一個角度來看，一個患者因為同時得了幾個肺癌而捱了幾刀，肺功能損失更大，體質更虛弱。
從這個角度來看，幾個惡性病灶確實會有不良影響的疊加效應。
但從現有證據來看，只要採取一種合理的恢復期策略，這種不良影響應該是很容易被遮蔽掉的。
有不懂的，可以看看下面這篇文章：
早期肺癌手術以後，應該怎麼做才能減少復發
Q4：是不是有了實性肺癌，預後就很差？
在前文中，我確實提到了一個觀點，多發肺癌的命數在兩儀，一個是磨玻璃，一個是實性。
其中，磨玻璃好，而實性差。
但，絕不是說，有了實性預後就一定很差。
沒有很！就是差一點點！
舉個最簡單的例子，從彙總版資料來看，含有一個實性結節組的5年生存率為80。5%。
而在這是日本JCOG0201臨床研究資料的二次分析中，作者基於239例I期實性肺腺癌患者預後進行分析後得到：
5年總生存率：T1a：87.5%，T1b：85.9%，T1c：73.7%
可以看到，即便是I期實性肺腺癌，當體積稍大時，預後也可能低於80%。
而更不用說本次入組的系列研究，並沒有就結節大小設定標準。
簡單理解，就是任何大小的實性結節，均有可能被納入。
這樣理解的話，多發肺癌的治療效果，和單發肺癌的治療效果，其實是一樣的。
他們之間的最大差別，不是效果，而是應該如何決策而已。
兩個實性肺癌的預後為什麼這麼差？
這時，肯定有人會說：
鄭醫生，你不是說結節的不良效應沒有疊加效應嗎？
那為什麼實性+實性的效果會這麼差？
沒錯，從資料上來說，實+實的5年生存率確實不好，在彙總版中也只有46.8%，不足50%。
彙總版納入實性結節109例，樣本量對於單純反應生存來說，是足夠的。
這是國際肺癌聯盟（IASLC）收集了來自全球16個國家共
94,708
例非小細胞肺癌患者的遠期生存結局繪製的生存曲線，基本代表了
現有的最權威的分期生存資料
：
從中可以看出，不足50%的總生存率，甚至要低於IIB，也就是比IIIA高一點。
而在沒有淋巴結轉移（N0）的情況下，IIB期對應的是T3，IIIA期對應的是T4。
多原發癌涉及的四項研究，納入的患者，基本都沒有淋巴結轉移。
難道原本兩個不點大的實性肺癌，只要一起出現，他們對預後的影響，就達到T3、T4肺癌級別。
T3肺癌，大於5cm，不足7cm；
T4肺癌，大於7cm或累及重要臟器導致病灶得不到完全切除。
細思極恐，這難道不是說，實性和實性存在疊加效應嗎？
還真不是。
最大的問題，來自這個基本事實，在現階段，即便面對兩個病理型別高度一致的肺癌，我們也很難單純依靠影像學表現去判斷他們的關係。
磨玻璃沒問題，只要是磨玻璃，基本都是原發癌。
但是，實性肺癌就是不行。
所以，為什麼實性加實性群體這麼差？
那是因為，在以上研究納入的所謂多發肺癌中，在實性+實性那個群體中，混雜了相當一部分的轉移性肺癌患者。
而肺轉移，同個肺葉轉移算T3；同側不同肺葉轉移算T4；對側肺葉轉移算M1（也就是IV期）。
所以，原本效果不差的多元發實性肺癌的治療效果，就這麼被強行拉低到接近IIIA期水平。
我的論據
早在2003年，美國胸科醫師協會（ACCP）就制定了專家共識，用於指導兩種肺癌在病理相同情況下的定性問題。
比如，兩個肺癌都是腺癌，那我們憑藉什麼去判定他們之間的關係，到底是原發，還是轉移。
隨著時間推進和資料積累，這個指南在2007年和2013年分別進行了兩次更新。
現在我們廣泛應用的，就是2013年的這個版本，即第三版專家共識。
這個指南指出，當同期出現的兩個肺癌組織學型別一樣時，只要位於不同的肺葉，同時沒有縱隔淋巴結轉移和遠處轉移病灶，即可判定為原發。
為什麼？
因為基於機率學的考慮，一個肺癌在沒有發生縱隔淋巴結轉移也沒有遠處轉移的情況下，就發生肺內轉移，可能性確實最低。
但是，肺癌還有一個特點，就是一旦它具備轉移傾向，最容易的發生的轉移部位，就是肺部。
所以，這種單純依靠影像學表現去定性肺轉移與否，原本就是沒有辦法的辦法，結果極不嚴謹。
鄭醫生曾經登入過美國的SEER資料庫，從中篩選得到1045例特殊的再發肺腺癌患者——他們每個人都在以前得過肺腺癌，並接受了手術治療。
換言之，這個群體，都是得了一次肺腺癌，然後手術切除以後又重新長出肺腺癌的群體。
針對他們的第二次肺腺癌，美國SEER資料庫都參照美國胸科醫師協會（ACCP）指南進行了分期。
結果發現，本應最差的IV期患者，他們的生存曲線卻介於I期和II期之間（下圖左）。
而進一步的分析顯示，基於該指南確定的原發癌，他們的治療效果居然和轉移癌一模一樣（下圖右）！
而同樣的，我納入的四項研究，均無一例外選擇了ACCP指南作為定義多元發肺癌的標準。
有的，甚至不是最新（2013）版。
這也必然導致這個群體中的實性-實性群體中，有相當一部分是轉移性肺癌！
參照上圖右側，既然原發癌和轉移癌的生存曲線可以完全重合，那麼我猜測這個比例應該是50%。
轉移癌中混雜了一半的原發癌，而原發癌中混雜了一半的轉移癌。
只有這樣，兩個群體才能完全一致，跑出來的生存曲線才能完全重疊。
這就很尷尬了，二選一，準確率50%，和蒙沒什麼區別。
所以，為什麼實性-實性群體效果不好？
因為裡面混雜了相當一部分的晚期、轉移性肺癌患者。
這時，可能會有人提出不同意見，即他們會不會在參照ACCP指南的基礎上，也送檢了基因檢測，然後基於基因檢測結果來判定結節性質呢？
我個人認為，這種存在的可能性很低。
最直接的證據來自入組年份，以上4項研究的患者入組年份，介於2004-2015年。
而在這個時間段，利用基因檢測結果來判定腫瘤性質尚處於摸索階段。
這裡就更不用討論多次送檢帶來的鉅額經濟成本了。
寫在最後
本期的帖子，寫的非常意外。
我原本是已經準備著手講述多發肺癌的其他問題，比如治療決策、基因特點。
但是，當我看到後臺有太多粉絲的糾結情緒時，我才發現我的帖子給大家造成了多大的困擾。
也才下定決心，把這個問題重新說一次，爭取一次說清楚。
甚至有粉絲把體檢報告發上來問：
鄭醫生，我上次CT體檢，肺上居然有好幾個實性結節！
我完了！
希望這次的文字，能幫助大家認識一個更加客觀、更有希望的多發肺癌。
多發肺癌，只要不是轉移，就沒什麼好怕的。
如果多發肺癌都是磨玻璃，那切了基本等同治癒。
就算混雜有可疑實性結節，那也很簡單，早點把主病灶切了就行了。
別忘了，這是2015年<肺癌>那項研究告訴我們的，在主病灶不足25mm的情況下，提前發現並手術干預，5年生存率高達92.4%！
所以，只要及時發現、及早手術，一樣有治癒可能！