洪武十五年，馬皇后病重，堅持不服藥，朱元璋非常傷心，強行要她用藥。但馬皇后就是不答應。朱元璋很疑惑，便詢問其中緣由。馬皇后道：“妾聞死生有命，即使服藥又有什麼用啊。假使妾服藥之後效果不好，陛下難道不會因為妾的緣故誅戮那些醫生嗎？妾實在不忍心看到他們無罪而被殺。”

朱元璋道：“你只要服藥就行，萬一真的效果不好，朕也一定會赦其無罪。”馬皇后深知他的性格，並沒有因為其承諾而改變主意。

朱元璋為此寢食難安，向眾大臣詢問意見。大臣們建議於名山大川祭祀祈禱，尋求各地隱居的名醫。馬皇后得知後，又對朱元璋勸說道：“妾平生無疾，今日一旦病重，自知必不能起死。祈禱求醫也只不過是騙騙自己而已，沒有多少效用的。”

等馬皇后處於彌留之際時，朱元璋慟哭流涕。他來到床前，握著馬皇后的手，詢問她還有沒有什麼想要叮囑的事。馬皇后艱難地道：“陛下與妾起自布衣，今日陛下為億兆主，妾為億兆母，尊榮至矣，還能有什麼要求啊！只希望陛下記得時刻感恩天地祖宗，勿忘布衣時所經歷之事而已。”

朱元璋連聲答應，他又反覆詢問她還有什麼要說的。馬皇后又道：“陛下當求賢納諫，明政教以致雍熙，教育諸子，使進德修業。”

朱元璋悲慼道：“這些我都記下了。哎，以後皇后走了，老身何以為懷啊？”

馬皇后不住安慰他：“死生有命。願陛下慎終如始，使子孫皆賢，臣民得所，妾雖死猶生也。”說完之後，她便去世了，時年五十一歲。史載，馬皇后去世後，“上慟哭，終身不復立後”。

其實朱元璋是一個性格很複雜的人，平常大家瞭解的多是其殘忍、狠厲的一面。這主要是因為他是皇帝，與之相關的事多是些明朝的朝政。所以呈現的角度就比較單一。但事實上，他不僅是皇帝，還跟所有普通人一樣，是一位父親和丈夫。從他在馬皇后臨終前的對話可以看出，他深愛著馬皇后。馬皇后讓他不要忘記當年為普通百姓時的事，其實朱元璋一點都沒有忘。他怎麼受苦，馬皇后又怎麼幫他，如何跟他一起受委屈，為他四處奔波。平常，他經常在大臣、兒子們面前提及此事，說多虧了馬皇后自己才能走到現在。所謂糟糠之妻不下堂，朱元璋是其中的明證。

朱元璋在馬皇后彌留之際一再詢問她還有什麼要交代的話，其實只是想多跟她呆一會。哪怕多留她一分鐘對於朱元璋來說也是一種莫大的幸福。一句“老身何以為懷”，道盡了他心中的悲痛。皇后去世了，我以後該怎麼辦啊？此時的朱元璋就像那種因失去老伴而喪失了主心骨或寄託的老大爺。他雖然有很多兒子，也有其他的妃子，但是這些又怎能取代馬皇后在他心中的地位？可能自馬皇后去世之後，他就像漂泊於世間的孤魂，無處可依。唯一的心願就是培育好自己的接班人，為他掃除一切障礙。令人痛心的是，在他晚年，他傾注了無數心血的太子朱標也去世了，白髮人送黑髮人。剛烈的性格可能只是一種偽裝，朱元璋真實的情感都被埋沒於浩瀚的史籍中，不為人所知。