【綜述】基於患者資料的實時質量控制
建立原則及研究進展
文章來源：中華檢驗醫學雜誌， 2022，45（1） ： 82-86。DOI：10。3760/cma。j。cn114452-20210623-00391。
作者：溫冬梅 郝曉柯
摘要
基於患者資料的實時質量控制（PBRTQC）是一種使用患者臨床標本檢測結果以實時、連續監測檢測過程分析效能的質量控制方法。2020年國際臨床化學和檢驗醫學聯合會PBRTQC工作組建議將該方法廣泛應用於臨床，但國內臨床實驗室對PBRTQC的認知、研究與應用尚有一定的差距。本文從PBRTQC的研究進展、運算型別、臨床應用價值、國內外行標指南建議、PBRTQC程式建立、效能驗證、實施原則、應用現狀及展望等方面進行闡述，以促進PBRTQC在國內臨床實驗室的認知、接受、借鑑和廣泛應用。
國際臨床化學和檢驗醫學聯合會（IFCC）下設的分析質量委員會於2020年發表的指導檔案指出，基於患者資料的實時質量控制（patient based real time quality control，PBRTQC）是一種使用患者臨床標本檢測結果以實時、連續監測檢測過程分析效能的質量控制方法［1］，與傳統的質控品質量控制方法相比具有較多優勢，具備連續實時監控檢測系統分析效能、可監控分析全過程誤差、對分析前誤差敏感、無基質效應、無需增加額外成本，可用於無質控品專案的分析效能監控等優點［2， 3， 4， 5， 6］，是基於患者風險的質控策略及質控品室內質量控制方法（質控品QC法）的有效補充。PBRTQC包括多種運算程式，如正態均值法（average of nomals，AON）、BULL法、移動中位數法（moving median，movMed）、移動均值法（moving average，MA）和指數加權移動均值法（exponentially weighted moving average，EWMA）［7］等。採用患者資料進行質量控制的AON法早在1965年由Hoffman和Waid提出［8］，BULL法被廣泛應用於血細胞分析質量控制［9］，隨著臨床實驗室資訊科技以及基於患者風險質量控制方法的發展，PBRTQC在國際上受到的關注度及研究日益增多，2000年美國臨床化學學會年會EDUTRAK分享了題為“患者資料在質控過程中的應用：這一刻已經來了”的報告［10］。2020年IFCC PBRTQC工作組建議將PBRTQC廣泛應用於臨床，但國內臨床實驗室對PBRTQC的認知與應用尚有很大差距，主要與以下原因有關：PBRTQC方法建立較傳統質控品QC法複雜，缺乏專業資訊軟體工具、不同專案個體間生物學變異大、納入/剔除標準設定困難、缺乏PBRTQC方法設定和效能驗證的經驗、缺乏PBRTQC應用的標準指南和建議等。本文闡述了患者資料質量控制方法的研究進展、PBRTQC型別、臨床應用價值、國內外指南行標相關建議、PBRTQC程式建立及效能驗證的方法原則、應用現狀及展望等內容，以促進PBRTQC在國內臨床實驗室的認知、接受、借鑑和廣泛應用。
一、PBRTQC研究進展及運算型別
患者資料AON法於1965年由Hoffman和Waid提出，其技術原理是每日工作完成後選取正常範圍內近似正態分佈的患者檢測結果計算平均值，用於監測分析過程的穩定性，該方法的侷限性是不能實時監控效能變化。隨後發展了BULL法、MA法、EWMA法、movMed法、移動百分位數法、移動離群值法與移動標準差法等多種演算法，每種運算方法都有其特徵及優點。BULL法主要應用於紅細胞平均體積、紅細胞平均血紅蛋白及紅細胞平均血紅蛋白濃度等3個專案的質量控制，這3個專案不同人群間變異很小，不受血液稀釋、濃縮、病理性或技術性等因素影響，根據此特性對批次患者結果均值計算方法進行質量控制；Cembrowski和Westgard透過計算機模擬驗證了該演算法［11， 12］，該演算法使離群點的影響最小化，但該演算法需要完成批檢測處理後才能生成新的MA值，會延遲系統誤差的識別；MA法在血細胞領域以外的專業領域很少應用；movMed法對於非正態分佈的檢測結果和具有極端檢測結果的效果更好；EWMA法引入了權重係數（λ），透過前後2個檢測結果權重的分配，為每一個新的測試結果計算一個新的MA值，以實現最佳和快速的偏倚檢測，代表更真實和連續的移動平均值，其優勢是檢驗分析過程不正確度或不精密度中的微小變異。PBRTQC各種運算方法對檢測系統分析效能變化靈敏識別的關鍵是演算法中變數的選擇，如BULL法、MA法及movMed法等演算法的變數為批檢測結果計算平均值的數量，EWMA法的變數為λ。
二、PBRTQC臨床應用價值
臨床實驗室分析誤差主要源於試劑、校準品、檢測系統、人員和環境等，質控品QC法是常規用於評價檢測系統不精密度和系統誤差改變的重要手段，但存在一定的侷限性，分析誤差通常在失控報警時發現；Westgard［13］於2003年提出應形成最低成本、最大化效益的多階段全面質量控制策略（total quality control，TQC），包括最佳質控品QC法及患者資料質控法。國內外研究報道證實患者資料質量控制方法具備以下優點，包括無基質效應、與開機質控品QC法聯合使用可持續監測分析系統的分析效能穩定性、評估臨床檢驗專案可比性、監控分析過程源於試劑、儀器和校準的分析誤差、監控標本收集、運輸及處理等環節不當導致的分析前誤差、可識別質控品選用不當問題，在室內質控品更換批號期間全時段持續監控檢測系統真實效能變化的應用、在誤差檢出能力與質控頻率兩方面可彌補質控品QC的不足、降低成本、能較早提示檢測系統分析效能的微小變化，並早期預警，避免潛在質量風險的發生等［14， 15， 16， 17］。
三、國內外指南行標有關PBRTQC的建議
2011年美國臨床和實驗室標準化協會發布的EP23-A基於風險管理的實驗室質量控制批准指南［18］建議增加患者資料質量控制法，在患者數量和檢測結果分佈相對穩定的情況下，該法不僅消除了基質效應，還可監測患者檢測結果隨著時間推移的分佈趨勢及檢測系統系統誤差；2018年頒佈的中華人民共和國衛生行業標準WS/T641-2018臨床檢驗定量測定室內質量控制指南［19］也增加了應用患者資料的質量控制方法進行質量控制，包括AON法、MA法、差值檢查法及患者樣品雙份極差質控法；IFCC PBRTQC工作組分別於2019年和2020年相續釋出了單獨檔案，對PBRTQC的資訊系統、程式建立、效能驗證及臨床實施提供指導［1，7］。
四、PBRTQC程式建立、效能驗證及實施原則
PBRTQC包括多種演算法，臨床實驗室可根據不同演算法特徵選擇使用其中一種或多種。PBRTQC實施最大的挑戰是獲得實驗室特定的最佳PBRTQC程式，臨床實驗室應選擇專業軟體工具，進行PBRTQC引數設定、程式建立、效能驗證、最佳化和實施，以達到最佳識別實驗室質量風險的目的。
（一）PBRTQC資訊系統型別
獨立的統計分析軟體、中介軟體和實驗室資訊系統均可以不同程度地支援PBRTQC的建立、實施與執行。大多數血細胞分析儀通常支援傳統的XbarB法，如希森美康、邁瑞血細胞儀分析儀，此外，一些自動化流水線中介軟體系統如Remisol Advance（貝克曼庫爾特）支援EWMA演算法、Centralink資料管理系統（西門子）支援MA演算法，獨立的PBRTQC智慧專業軟體工具如基於人工智慧的患者資料實時質控智慧監控平臺AI-MA（森栩醫學）支援BULL法、MA法、EWMA法、累積和控制圖法（Cusum法）、中位數法和Z分數等6種運算型別［20］。
（二）PBRTQC資訊系統的基本特徵
PBRTQC的設計及實施需要實時訪問患者資料、建立適當的規則、操作程式及選擇最佳的演算法，IFCC PBRTQC工作小組提出，PBRTQC資訊系統應包含以下基本功能：資料採集、資料儲存、資料提取與分析、統計分析、視覺化質控圖、測試演算法的效能驗證能力、實時執行功能、預警失控糾正及稽核記錄、系統日誌跟蹤等；此外，提出具備先進的多維度視覺化工具、資料正態分佈統計、資料過濾器及整合IQC等功能特徵的獨立軟體或者實驗室資訊系統是創新、非傳統的差異化功能［1］。
（三）PBRTQC需獲取的資料資訊、資料儲存及安全隱私要求
PBRTQC程式建立需要獲取的實驗室資訊管理系統（laboratory information management system，LIS）資料包括但不限於以下資訊，包括專業組、檢測系統品牌型號、樣本檢測日期和時間（小時、分鐘、秒）、樣本標識號、樣本型別、科別、診斷資訊、患者年齡、性別、測試專案名稱、檢測結果、單位等；PBRTQC程式建立及驗證獲取的儀器資訊包括試劑批號、瓶號、校準記錄、室內質控、儀器報警資訊、血清指數資訊、儀器故障及維護保養等資訊。PBRTQC程式資料儲存需要注意安全和隱私問題，它應符合有關資料安全和病人隱私監管要求，允許實時提取的方式進行儲存。將患者資料傳輸到PBRTQC應用程式時，應注意取消資料集中患者姓名的識別資訊。
（四）PBRTQC程式建立、效能驗證及最優方法選擇
1。 建立PBRTQC不同運算程式的關鍵要點：包括納入/排除標準、運算公式、批次大小、權重因子、控制限、質量目標、警告/失控規則、控制限選擇、效能評價指標及可接受標準等。
2。 PBRTQC程式效能驗證資料集分類及比例：IFCC PBRTQC效能驗證建議檔案指出，在實施PBRTQC之前應對其質控效能進行驗證，以評價PBRTQC在執行環境中的實際表現；從患者檢測結果歷史資料庫提取至少6個月、1年或1年以上的具有代表性的資料集，分為訓練資料集和驗證資料集，比例從50∶50到80∶20不等，用於PBRTQC的引數設定、效能驗證及最佳化，這樣可以更全面地捕捉所有情況，包括環境、患者群體變化、試劑和校準批號更換等［1］。
3。 PBRTQC程式效能驗證及最佳方法選擇：包括試錯法、功效函式分析法［21， 22］、引入系統誤差的模擬移動平均驗證模型法［16］及臨床實驗室真實誤差資料常規實踐驗證法等［20］。PBRTQC效能驗證指標包括總允許誤差（TEa）、誤差識別的敏感性特異性、假報警數（假陽性率）、假陰性率、平均值法在誤差檢出前所需的患者樣本結果數（ANPed）、中位數法在誤差檢出前所需的患者樣本結果數（MNPed）［21， 22］及EWMA法誤差檢出機率（Ped）等［20］，臨床實驗室應確定質量管理可接受的PBRTQC效能評價指標及目標。IFCC PBRTQC效能驗證建議列舉了MA法的效能驗證方法［1］，確定TEa和ANPed在PBRTQC模型驗證資料集的不同時間點引入正、負偏倚系統誤差結果，透過統計ANPed確定最優的MA程式引數；van Rossum和Kemperman［23］使用偏倚檢出曲線和移動平均驗證圖最佳化和驗證MA法或者EWMA法程式；溫冬梅等［20］提取真實患者歷史資料，按80∶20的比例分為訓練集和驗證集，基於AI-MA PBRTQC效能驗證模型，確定TEa、假陽性率和Ped可接受標準，透過更換儀器試劑批號、校準記錄、儀器報警資訊等真實質量事件資訊與EWMA圖分析誤差預警時間節點、正反偏倚方向的符合性統計Ped，以此確定最優EWMA程式。PBRTQC程式的效能驗證及最佳化需要注意平衡Ped和假陽性率的比例，Ped越小，表明在分析誤差發生時發出錯誤報告的風險越低，假陽性率越高，則需花費大量的實驗室資源處理假警報及影響PBRTQC的可信度。選擇具有最佳Ped和假陽性率的PBRTQC質控方法需要不斷摸索實踐以積累專業經驗。
五、國內外臨床應用現狀
Westgard［13］早在2003年就指出臨床實驗室應選擇應用患者資料質控法。隨著基於患者風險臨床實驗室室內質量控制技術的發展及資訊科技能力的提高，國外有關PBRTQC的研究報道從各種PBRTQC運算型別的臨床應用價值、發展到PBRTQC效能驗證工具方法及最優程式建立關鍵要素等內容。國際上最佳化方法已從簡單的統計模型轉向計算機模擬，Bietenbeck等［24］用R程式語言編寫了模擬程式；Smith等［25］闡述了每個測試專案患者結果分佈對於PBRTQC程式建立的重要性，並根據不同分佈特徵採用最優方法；Badrick［26］建議採用生物學變異進行PBRTQC分析質量目標設定，以此監測檢測系統分析效能變化更有意義；Zhou等［27］採用移動中值法，應用單獨儀器和聯合多臺儀器資料對誤差檢出機率進行比較，結果顯示來自不同儀器的資料可以增加資料流，從而提高錯誤檢測的速度，但會降低誤差檢出機率。PBRTQC在許多複雜實驗室的成功實施證明了這種方法非常適合有嚴格質量風險管理意識的臨床實驗室應用。此外，PBRTQC也被應用於實驗室間比對，比利時Goossens等［28， 29］開發了一種患者資料中位數質量控制法的獨立線上工具“The Percentiler”進行124家實驗室和250臺分析儀生化專案測試結果的比對，該方法有助於發現實驗室各品牌檢測系統分析效能穩定性及試劑批間差異情況，以此改進質量。國家衛生健康委臨床檢驗中心開發的定量專案患者資料實驗室間比對和監測平臺，採用患者資料百分位數法，透過收集全國181家臨床實驗室臨床生化專案和全國105家新篩實驗室新篩指標患者資料中位數，可縱向監測實驗室自身的長期穩定性及進行實驗室間比對［10］。
國內有關PBRTQC的研究主要圍繞不同演算法的臨床應用價值。劉正敏等［30］應用EWMA質控圖對核酸檢測過程的穩定性進行監測，建立早期預警機制；夏駿等［31］等基於LIS建立臨床生化患者資料均值和百分法室內質量控制程式，證實其是一種經濟實用的方式，能彌補現有質控品質控的不足；Song等［32］證實最佳化後的甲功檢測分析MA及AON法在識別分析效能變化、趨勢和校準事件方面優於質控品QC法。
國內有關PBRTQC專業軟體開發、技術提升最佳化和效能驗證的研究報道極少，近1年有所增加。PBRTQC應用程式的選擇、效能驗證、最佳化及動態模型的引數最佳化最具挑戰性，Badrick等［33］指出隨著PBRTQC的實施，未來需要將統計過程向人工智慧方法轉變，溫冬梅等［20］開發的獨立PBRTQC線上實時智慧監控平臺AI-MA在技術和功能方面有很大的提升，基於醫學大資料探勘和人工智慧技術開發，包括患者大資料分佈特徵自動統計分析、資料過濾、6種PBRTQC運算技術自動建模和效能驗證程式、整合質控品QC、實時動態執行及智慧預警等功能，可同步平板電腦和視覺化大螢幕，該平臺人工智慧PBRTQC多引數模型更優於傳統Westgard規則的PBRTQC模型，相比IFCC推薦的差異化PBRTQC軟體工具有一定的特色和創新性；楊帆等［17］基於PBRTQC智慧軟體工具進行血清離子專案大資料效能驗證及實時應用，證實最優的EWMA程式可靈敏、準確識別來源於試劑、儀器故障及校準等導致的質量風險，實現全時段智慧監控及早期預警；Duan等［34］收集門診患者血清鈉、氯、丙氨酸轉氨酶、肌酐等4種具有不同分佈特徵的常規分析物檢測結果906 552份，對6種PBRTQC演算法在不同分析誤差型別下的效能進行比較和評價，表明在選擇和執行演算法之前，評估特定分析物中潛在的誤差來源和相應型別分析誤差的重要性。段昕岑等［35］總結了近期國內外PBRTQC研究成果，介紹PBRTQC的理論基礎、質控模型的建立，存在的問題及提出未來PBRTQC的研究方向，對國內PBRTQC的建立及應用有一定的指導意義。賈音等［36］提出人工智慧在檢驗醫學中的應用研究已經成為檢驗發展的重要方向，但還存在不少問題，PBRTQC採用患者標本檢測結果進行程式建立，在應用時應注重隱私保護，對其進行脫敏或匿名化處理。
患者資料質量控制法從提出至今已經有半個世紀之久，PBRTQC在不同規模實驗室的臨床研究和成功實施證明其是一種很有應用價值和前景的質量管理新工具，IFCC建議將PBRTQC廣泛應用於臨床，但PBRTQC受到認知程度侷限、專業軟體工具缺乏、臨床實踐經驗少等諸多因素的制約，在國內的應用還存在一定的距離，如何推進PBRTQC在國內臨床檢驗領域的認知和廣泛應用是未來行業引領的新方向，相信隨著檢驗同行對PBRTQC的日益關注、資訊科技的提升、學術平臺的推動，將加快PBRTQC在中國臨床實驗室的發展與應用程序。
參考文獻（略）
編輯：任里程 審校：小冉