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提到肺癌靶向治療，很多病友可能會第一時間想到耐藥。
確實，在EGFR肺癌患者中，EGFR靶向藥的治療與更高的反應率（約56%~74%）和更高的生存期相關（無進展生存期10~14個月，總生存期24~36個月）。儘管如此，靶向治療出現獲得性耐藥不可避免，並最終導致治療失敗。
圖1 全球已上市的EGFR靶向藥
EGFR靶向藥為什麼會產生耐藥？
EGFR靶向藥耐藥可分為
原發性耐藥
和
繼發性耐藥
。
KRAS突變和BRAF突變等為原發性耐藥的常見機制，此外EGFR的複合突變和EGFR和其他基因的共同突變均可導致腫瘤細胞對治療藥物不敏感誘發原發性耐藥的產生。
而腫瘤細胞在接觸藥物後透過各種基因變異而耐藥，為獲得性耐藥。
圖2 非小細胞肺癌EGFR靶向藥耐藥機制概要圖
EGFR靶向藥耐藥治療策略
一、獲得性T790M突變治療策略
一代、二代靶向藥最常見的耐藥機制是
EGFR 20號外顯子獲得性T790M突變
。50%~60%的患者應用一代、二代靶向藥後檢測到T790M突變。1。1%的患者沒有經過EGFR靶向治療之前就有T790M原發性突變。
一項回顧性研究發現，EGFR靶向藥耐藥可能存在兩種T790M突變，一種以T790M突變為主導的耐藥患者，對奧希替尼反應性較好；而另一種以T790M並存其他耐藥機制患者，對奧希替尼只能暫時獲益。
二、C797S/T790M突變耐藥治療策略
C797S突變使得EGFR靶向藥失去對EGFR啟用的效果，導致耐藥的發生。研究發現，C797S與T790M突變是否在同一等位基因會影響後續EGFR靶向藥的治療效果。其中C797S與T790M主要呈順式結構，約佔85%。
C797S與T790M順式突變對於目前獲批的EGFR靶向藥或聯合治療均耐藥。患者可以依據身體狀況，進行化療或者PD-1/PD-L1的免疫治療。臨床前研究表明，TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能較好地延緩腫瘤的增長，而奧希替尼卻無法阻止C797S腫瘤的生長。據悉該藥物的Ⅰ期臨床試驗正在進行。
圖3 藥物臨床試驗登記與公示平臺TQB3804臨床試驗
C797S與T790M反式突變，約有10%的患者為此型別。反式突變導致腫瘤細胞對於第三代靶向藥耐藥，但對第一代和第三代靶向藥聯合治療敏感，可以選擇奧希替尼聯合吉非替尼或厄洛替尼。
小部分患者T790M丟失只存在C797S突變。如果C797S突變在T790M野生型細胞中發現，則會導致第三代靶向藥耐藥，而保留對第一代靶向藥的敏感性。
三、旁路通路啟用耐藥治療策略
1.HER2擴增
研究表明，HER2在調控腫瘤細胞對EGFR靶向藥的耐藥中起重要作用，HER2擴增和EGFR T790M突變一般不同時出現。若將EGFR靶向藥和HER2抑制劑聯用可能帶來更好的臨床治療效果。
2.MET 擴增
近年來，發現MET基因異常也是靶向治療耐藥的原因。MET擴增作為重要的旁路啟用途徑，在第一代及第三代EGFR靶向藥的耐藥機制中都有重要地位。
目前研究證實，採用奧希替尼聯合MET抑制劑（如克唑替尼）取得很好地療效。卡博替尼在臨床中也有應用。目前 c-MET 抑制劑及 MET 單克隆抗體如谷美替尼（SCC244）聯合奧希替尼的臨床試驗正在進行中。
圖4 藥物臨床試驗登記與公示平臺谷美替尼（SCC244）聯合奧希替尼臨床試驗
3.AXL啟用
AXL啟用是EGFR靶向藥獲得性耐藥機制也是原發性耐藥機制。在小鼠模型中，NPS1034聯用奧希替尼能夠抑制腫瘤生長，而單獨使用 NPS1034對腫瘤增殖沒有顯著影響。AXL抑制劑的組合用藥療效還需臨床試驗驗證。
4.RET融合
RET融合在非小細胞肺癌的頻率為1%~2%，最常見的融合形式是KIF5B-RET。2018年ASCO大會上公佈LIBRETTO-001研究結果，RET抑制劑LOXO-2921在攜帶RET突變的患者中，表現出良好的抗腫瘤活性。
四、表型轉變耐藥治療策略
1.小細胞肺癌轉化
在一些EGFR靶向藥耐藥患者中觀察到從非小細胞肺癌到小細胞肺癌的組織學轉化，研究表示，RB缺失和p53缺未啟用是小細胞肺癌轉化的機制之一。
研究表明，轉化小細胞肺癌相較於經典小細胞肺癌，其預後較差。使用標準小細胞肺癌化療方案治療轉化小細胞肺癌，療效大多顯著，但在有效治療後，由於轉化小細胞肺癌具有較強侵襲性及患者體力狀況等因素，大多數患者的病情在初期得到緩解後迅速進展直至患者死亡。
2.上皮間質化
大約有1%~2%的EGFR耐藥與上皮間質化（EMT）有關。有研究發現，EMT轉錄因子TWIST1透過結合BCL-2的啟動子區抑制BIM轉錄，從而抑制EGFR靶向藥。這一發現，提示了靶向TWIST1或BCL-2可能是克服EMT耐藥的有效策略。
寫在最後
雖然靶向藥耐藥的產生極大地限制了靶向治療的發展，但相信隨著基因檢測技術的不斷進步和發展，對靶向治療藥物的探索不斷深入，根據不同耐藥機制來制定治療策略，從而真正意義上實現個體化治療。
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