睡覺有多重要？
對於每天疲於應對繁重的工作、push的老闆、複雜的人際關係的「打工人」來說，睡覺簡直就是「返城回血」的存在。正所謂「中午不睡，下午崩潰；晚上不睡，一天崩潰」，充足的睡眠令人頭腦靈活且精力十足；另一方面，現代科學也表明，良好的睡眠還具有促進新陳代謝、增加記憶力、提高身體免疫力等優點。不得不說，睡覺是除了吃飯之外最受人重視的一項活動。
然而，就是這樣看似「百利而無害」的睡覺，近日卻「翻車」了。一項發表在國際頂尖學術期刊Nature上題為：The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep的研究論文列舉出了一項令人出乎意料的「睡眠副作用」——
當你躺在被窩裡酣然入睡時，體內的腫瘤細胞可能趁你睡著「偷摸地」隨著血液迴圈快速轉移，完成擴散！
圖源：Nature
在這一過程中，迴圈腫瘤細胞
（CTC）
扮演了重要角色。惡性腫瘤往往會透過血液傳播轉移到身體的其他器官，而腫瘤轉移是導致腫瘤患者死亡的主要原因。腫瘤細胞侵入到原發腫瘤的周圍組織中，進入血液和淋巴管系統，形成CTC，並轉運到遠端組織，隨後再滲出，適應新的微環境，最終「播種」、「增殖」、「定植」、形成轉移灶。因此，血液中的CTC水平也被視為評估腫瘤轉移程度的重要依據。
在這項研究中，為了調查迴圈腫瘤細胞的轉移特徵，研究人員招募了30名女性乳腺癌患者，其中21名患者為早期乳腺癌
（無轉移）
，9名患者為IV期轉移性疾病。相同的是，她們都處於未接受治療或暫時停止治療的狀態。隨後，研究人員分別在白天活動期
（上午10點）
和晚上熟睡期
（凌晨四點）
收集了她們的血液樣本。
出乎意料的是，分析結果顯示在熟睡期間採集的血液樣本中迴圈腫瘤細胞竟高達78。3%！
左圖，人類晝夜節律；右圖，顯示在早期或晚期乳腺癌患者的休息期和活動期分離的單個CTC、CTC簇和CTC-WBC簇的百分比
「日落而息」竟然還助長了癌細胞擴散！為了搞明白這匪夷所思的結果究竟是「偶然偏差」還是「科學真理」，研究人員設計了一批乳腺癌小鼠模型，進行更深層次的分析。有趣的是，
與乳腺癌患者的資料一致，超過90%的迴圈腫瘤細胞出現在小鼠睡眠階段；並且，由於小鼠晝伏夜出的生活習性，它們的乳腺癌腫瘤在日間轉移更加活躍。
小鼠晝夜節律及時間動力學分析CTC計數
那麼，小鼠體內的腫瘤擴散究竟是否由於晝夜節律呢？基於這一疑問，科學家人為破壞了小鼠的生物鐘，令其作息混亂，並在一段時間後重新對血液樣本進行分析。結果發現與正常小鼠相比，節律混亂的小鼠單個CTC的數量減少了38~282倍，CTC簇也減少了63~484倍，並且原發性腫瘤大小沒有變化。
很顯然，即使擾亂了小鼠的晝夜節律，它們體內的腫瘤轉移仍然是在休息
（睡眠）
時上升，活動
（清醒）
時下降。
小鼠晝夜節律受損後CTC含量
這時，研究人員的腦海中迸發出了一個問題：CTC除了在睡眠階段增加外，是否在晝夜節律的不同階段也具有不同的轉移潛力呢？
帶著這個猜想，他們構建了異種小鼠移植模型，在晝夜節律的不同時間點ZT0、ZT4
（對應小鼠休息時間）
、ZT12、ZT16
（對應小鼠活動時間）
收集自發脫落的CTCs，並透過尾靜脈注射到小鼠體內，以測定CTC的直接轉移能力。令人驚喜的是，大多數腫瘤轉移發生在ZT4
（小鼠睡眠時間）
，表明在休息期脫落的CTC轉移能力也更強。
將小鼠自發脫落的CTC透過尾靜脈注射到無腫瘤小鼠，在晝夜節律的不同時間點（ZT0、ZT4、ZT12、ZT16）測量其直接轉移能力
研究人員對這些迴圈腫瘤細胞進行了單細胞RNA測序分析，結果顯示，有絲分裂相關基因在休息期顯著上調。
與活動期脫落的迴圈腫瘤細胞相比，睡眠期脫落的迴圈腫瘤細胞會分裂得更快，因此具有更高的腫瘤轉移傾向。
對乳腺癌患者的CTC進行單細胞RNA測序
那麼，問題來了——既然體內迴圈腫瘤細胞的擴散受晝夜節律的影響，那麼與節律相關的激素，是否可以調節CTC的轉移呢？這一靈感頓時鼓舞了研究人員，他們發現這種增強的腫瘤轉移能力的確會受到晝夜節律調節激素
（如睪丸激素和糖皮質激素）
作用的影響，並且它們決定了迴圈腫瘤細胞的生成動力學。
節律激素調節CTC血管內滲入
講到這裡，想必廣大讀者不禁要抱著自己的枕頭瑟瑟發抖、不敢入睡了。其實不然，這項研究的意義更多的在於啟發腫瘤學家或醫生應當為癌症患者在特定時間進行檢測和治療。
正如通訊作者Aceto所說：「我的一些同事在清晨或傍晚工作。有時候，他們也會在不固定的時間分析血液樣本。
這項研究告訴我們，醫療工作人員可能需要系統地記錄他們進行組織活檢的時間，這將有助於得出更具可比性的資料。」
參考文獻：
Diamantopoulou Z， Castro-Giner F， Schwab FD， Foerster C， Saini M， Budinjas S， Strittmatter K， Krol I， Seifert B， Heinzelmann-Schwarz V， Kurzeder C， Rochlitz C， Vetter M， Weber WP， Aceto N。 The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep。 Nature。 2022 Jun 22。 doi： 10。1038/s41586-022-04875-y。